Nrf2的活性由负性调节蛋白Keap1精确调控。
Keap1被认为是通过分别与肌动蛋白细胞骨架和Nrf2相结合从而将Nrf2限制于细胞质中。当细胞暴露于氧化应激或者化学预防剂时，Nrf2从Keap1中解离，易位至细胞核，与Maf结合成异二聚体，进一步激活了ARE介导的下游基因表达。
研究证实Keap1的作用不仅仅是将Nrf2固定在细胞质，而且在靶向Nrf2泛素化和蛋白酶降解中也起积极作用。体内外研究均对Nrf2-Keap1的分离模型进行了验证。
虽然Keap1介导的泛素化及降解是控制Nrf2活性的主要途径，但仍存在其他的调控模式，主要包括亚细胞定位、转录后修饰及磷酸化，具体机制仍在研究中。
参考资料：
[1]Fu ru kaw a M,Xiong Y.BT B protein Keap1 targets antioxidant transcripti on fact or Nrf2 for ubiquitination by the Cullin3-Roc1 ligase[J].Mol Cell Biol,2005,25(1):162-171.
