发表期刊：Immunity
影响因子：26.3
发表时间：2025年11月11日
研究疾病：成人型弥漫性胶质瘤（adult-type diffuse glioma）
样本类型：弥漫性胶质瘤FFPE 组织切片（含配对新鲜冷冻组织用于 Ig 测序）
样本数量：9 例胶质瘤标本用于Xenium，64 例用于GeoMx等共642例样本
样本分组：TLS 阳性（TLS+）vs TLS 阴性（TLS–）
应用技术：10× Genomics Xenium、NanoString GeoMx® DSP、WES、免疫球蛋白重链（IGH）测序等。
◎ 文章速览
1. 15%胶质瘤含三级淋巴结构（TLS），可分三型：B:T-和PC-TLS具B细胞克隆扩增、浆细胞分化与DC-CD8⁺互作，T-low-TLS无。
2. 依优势亚型定义TLS-type 1/2：type 1富集B:T/PC-TLS，生存显著延长且PD-1疗效佳；type 2多T-low-TLS，生存与TLS⁻相似。
3. 建立CD20-MZB1-LAMP3三色免疫评分，可在常规切片快速识别type 1，为临床提供简便预测标志。
4. 功能性TLS标志“免疫许可”微环境，为胶质瘤免疫分层和治疗策略提供新靶点。
研究背景
成人型弥漫性胶质瘤是最常见且致死率极高的原发性脑瘤，因血脑屏障及高度免疫抑制微环境，被视为“免疫冷”肿瘤，免疫检查点抑制剂单药疗效甚微。虽有研究提示三级淋巴结构（TLS）可在瘤内形成并介导局部抗肿瘤免疫，但其在胶质瘤中的发生率、空间特征及功能状态长期缺乏系统评估。因此，作者利用642例胶质瘤样本，结合空间转录组、蛋白组及单细胞测序，首次阐明TLS亚型、成熟度与免疫激活及患者预后的关系，为破解胶质瘤免疫逃逸机制并筛选潜在免疫治疗获益人群提供理论依据。
研究思路
研究结论
本研究整合642例成人弥漫性胶质瘤的多模态空间组学数据，首次系统论证了瘤内三级淋巴结构（TLS）的存在、功能成熟与患者预后的直接关联。作者将TLS划分为T-low-TLS、B:T-TLS与PC-TLS三种亚型：后两者呈现B细胞克隆扩增、IgG/IgA类别转换浆细胞生成及LAMP3⁺树突-CD8⁺细胞近距离互作，提示局部适应性免疫激活；而T-low-TLS则缺乏上述特征，且多位于缺氧-坏死区，无法进一步成熟。基于亚型比例，团队提出“TLS-type 1/2”分类体系：富集B:T-TLS/PC-TLS的type 1肿瘤伴随血管与细胞外基质重塑、PD-1抑制剂响应增强及显著延长总生存；富集T-low-TLS的type 2肿瘤生存获益与TLS⁻肿瘤无异。
研究还开发了CD20-MZB1-LAMP3三色简易免疫荧光评分，可在常规病理切片快速识别type 1群体。结论表明，功能性TLS是胶质瘤“免疫许可”微环境的核心标志，其成熟度比单纯B细胞聚集更具预后与疗效预测价值，为脑瘤免疫治疗分层及诱导TLS成熟的干预策略奠定理论与生物标志基础。
研究意义
该研究首次在642例人脑胶质瘤中系统描绘三级淋巴结构（TLS）的空间分布与成熟度，证实15%肿瘤存在功能性TLS，其内可见B细胞克隆扩增、类别转换浆细胞及树突-CD8+T细胞互作，且与血管/细胞外基质重塑和患者长生存显著相关；提出“TLS-type 1/2”分型并建立简易免疫荧光筛查方案，为识别免疫许可型胶质瘤、优化免疫治疗人群及诱导TLS成熟提供生物标志和理论依据，突破“脑瘤免疫冷”传统认知。
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.immuni.2025.09.018
