引言
卵巢功能不全的临床有害性和发病率；
其发病原因多，异质性强；
遗传因素在疾病发病中发挥了作用，确定其分子遗传基础，为遗传咨询和优生优育有帮助（揭示研究意义）
目前研究不足：
1.虽然鉴定了很多易感基因，但是其携带变异的患者比例较低，提示高度的异质性
2.既往研究疾病组和对照组样本量较小
研究重要性：本研究样本量最大
感觉引言部分偏短，研究目的没有直接指出，假说也没有，不知道是不是NM的特色
结果
1.患者队列
在山大招募了1,790个散发POI患者，并给出了纳入诊断标准；如果有染色体异常或者明显非遗传原因所导致的POI患者将予以排除（包括自身免疫性疾病、卵巢手术、化疗和放疗），最后排除了700多个；进行了临床信息的总结，然后对这1030个患者进行了WES，纳入变异频率小于1%的位点进行后续分析
2.已知POI致病基因有害变异的鉴定
跑完代码后对已知的与POI相关的基因进行了统计，总共95个基因，列在了附表2里，对附表2中的变异进行了ACMG分级，分级标准见下面的表3
对分级不确定的基因位点做了功能实验验证，对P/LP的位点进行后续分析；
最终有195个位点，59个基因进行了后续的分析，并对突变位点的类型进行了描述，这些变异位点共在193名患者中检测到，占18.7%的总队列人数；
讲了一下哪些基因所占比例最高，这些基因的功能是什么
3.对比原发和特发闭经的遗传特点
对比了一下两组患者携带致病突变的比例，发现原发性闭经携带变异的人数更多
对比了一下2组患者基因携带比例的差异，发现有个基因FSHR在原发性队列中比例特别高；说这一部分进行了基因型和表型的关联分析
其实我没看到P值，感觉结果也不是很好
4.GWAS研究发现新的POI易感基因
通过将疾病队列和华表计划5000例对照进行GWAS分析来寻找易感基因
首先找到和疾病有潜在关系的703个基因（参与卵泡启动和发育的不同阶段，包括性腺发生，卵子发生，卵泡发生，卵母细胞成熟和排卵）
对编码区和剪切位点的变异进行GWAS，发现有个位点达到了显著性阈值
接下来用gene-based collapsing approach方法寻找新的致病基因，具体方法看一下method部分
最终32个基因通过了阈值，其中20个基因是新的基因
在lof模式下，ZP3显著性最强
在D-mis模式下，发现了NR5A1, FSHR and EIF2B2，但是这些基因既往有报道与POI有关
总结了这20个基因的ACMG分级和其在卵泡发育过程中的作用，最后看了一下突变所在的结构域（这不是我正在学的吗？）
5.ZAR1 and ZP3 had the strongest associations with POI
介绍ZAR1有最强的关联性，此外ZAP1基因的动物模型表现出了与卵巢发育相关的表型
在本研究共发现了6个携带该基因的患者
介绍第二强相关性的ZP3，介绍了他与卵巢相关的功能
因为该基因在卵泡发育和卵母细胞的成熟起作用，所以说卵泡发育和卵母细胞的成熟在POI中有重要作用，然后列举了鉴定到的基因中，哪些参与了这两个过程
6.POI中性腺发育和减数分裂相关基因的富集
作者挑选了一个基因*PRDM1来进行功能研究，因为他是性腺发育的突变基因，其实有些突兀，可能是因为频率比较高，发现这个lof的突变会影响基因的表达等等
又讲了减数分裂的一个基因，STRA8，看了一些这个基因的功能，另一个减数分裂基因MCMDC2，讲了一下她的功能
7.Stepwise increases in genetic contribution of POI（POI的基因贡献度逐步增加）
Consequently, the rate of contribution to POI by genetic variations reached 23.5% (242/1030) in this study.；不知道她的这个比例是怎么来的
然后做了个瀑布图，不知道有啥用
8.Gene sets associated with POI
这里先对36个与卵巢功能有显著关联的基因集进行了基因集关联分析；
为什么要做这一步感觉不太理解
