我们的身体有一种非凡的能力，可以记住过去与过敏原、病原体、伤口和刺激物的遭遇，并对下一次同样的经历做出更快的反应。这种敏感性也有助于我们应对新的威胁，但这种记忆也可能导致慢性炎症性疾病和癌症。随着我们周围新病原体、过敏原和污染物的涌现，揭示这些现象的分子基础迫在眉睫。
适应性是有机体的一项基本特性，可以使其最大限度地适应环境压力。近一个世纪以来，生物学家、临床医生和流行病学家已经观察到很多适应性反应。例如，烟草植物在局部感染后产生系统抗性；卡介苗(BCG)接种能够为婴儿提供对结核病、新生儿败血症和病毒感染的保护；细菌热原暴露可保护动物在随后的高剂量刺激下不会出现发热反应。尽管几十年来生物学家和临床医生对这些现象很着迷，但迄今为止，这些事件在分子层面上的理解仍有缺陷。
随着对免疫系统的深入研究，抵抗二次感染的细胞学基础逐渐清晰。“记忆(memory)”的概念，或在二次感染时产生更有效的抗病原体反应的能力，成为适应性免疫的标志。感染后，抗原呈递树突细胞选择并激活具有特异性识别病原体部分的T淋巴细胞；体液反应由产生抗体的B细胞的选择与成熟进行。克隆扩增后，效应T细胞被募集到感染部位，浆细胞分泌特异性抗体消除入侵者。消除病原体后，小部分有效的抗原特异性淋巴细胞作为免疫“记忆”的武器库得以维持，并在下次遇到病原体时迅速扩增并攻击病原体。适应性免疫d反应的这些方面已被用于疫苗开发并取得了巨大成功，最近一次案例是针对SARS-CoV-2病毒。然而，这种将免疫记忆视为以抗原特异性方式做出反应能力的观点并不能解释更广泛的非特异性反应，例如，在一种病原体感染中存活下来的植物能够获得对从未遇到过的病原体的抗性。这种宿主炎症和微生物防御反应的非特异性增强指示，其他“player”也参与其中，这些“player”可以从最初不相关的炎症刺激中恢复，以更高的敏感性对多种病原体或刺激物做出反应。事实上，即使在没有B淋巴细胞和T淋巴细胞的情况下，炎症记忆的这种特征仍然存在。
巨噬细胞和自然杀伤细胞的Toll样受体暴露于微生物肽后，其持久的分子功能变化拓宽了我们认知免疫记忆的视野——涵盖先天免疫细胞。与适应性免疫不同，先天免疫细胞可以以非病原体特异性方式工作。在这些早期的见解出现不久，Netea及其同事创造了“训练免疫(trained immunity)”一词来描述先天免疫细胞中的炎症记忆。如果将这种“记忆”扩展到免疫系统以外的细胞，我们发现皮肤的上皮干/祖细胞会记住它们的炎症遭遇，并对组织健康和功能产生持久而深远的影响；随后出现的其他组织干/祖细胞中有关“记忆”的类似报道，再次印证了长寿组织细胞拥有炎症记忆的观点。
先天耐受和训练免疫(Innatetolerance and Trained immunity)
先天免疫细胞的炎症适应可以增强二次反应（免疫priming或训练免疫）或抑制它们（耐受性(tolerance)）以确保宿主健康。Medzhitov及其同事进行的研究是通过检查巨噬细胞对细菌脂多糖 (LPS) 的反应来探索这些现象的分子基础——有趣的是，促炎基因 (如Il6) 表现出“耐受”行为，即其启动子处失去活性染色质标记，并在第二次LPS刺激后表现出转录抑制。相比之下，抗菌基因表现出“priming”行为，即在LPS再刺激时表达增强。这种增强的转录反应归因于RNA聚合酶Ⅱ可以更快地募集到primed的基因启动子上。
Foster等人发现的基因“priming”反应，后来被称为“训练免疫”，现在已经在病原体攻击和/或接种病原体相关分子（如LPS和β-葡聚糖）的模型下进行了广泛研究。然而，体外产生的巨噬细胞和外周血单核细胞只能存活几天。因此，研究这些短命细胞中的记忆并不能解释临床和流行病学所观察到的结果——先天免疫的训练效果有时会持续数月甚至数年。
与外周血单核细胞相比，组织上驻留的巨噬细胞的更长寿命为研究人员提供了研究持久“priming”效应的模型。Chen等人发现蠕虫感染的影响在常驻的肺巨噬细胞中持续了45天，甚至在巨噬细胞转移到幼稚小鼠时仍然存在；Yao等人发现腺病毒感染引起的记忆在组织驻留的肺泡巨噬细胞中持续了大约1个月；其他组织驻留的免疫细胞（如先天淋巴细胞）也可以经过训练，在几个月后发生的病原体再次攻击时更强劲地增殖并产生炎性细胞因子。总之，这些研究表明，寿命较长的细胞可能拥有着更久的炎症记忆。
造血干细胞及其在骨髓中产生的多能祖细胞伴随我们一生产生骨髓和淋巴细胞谱系。先天训练如何比巨噬细胞和单核细胞的短暂寿命更长？通过研究它们的长寿“前体”得到了答案。一系列精彩的研究报告称，卡介苗(BCG)疫苗接种或β-葡聚糖会影响居住在骨髓的造血祖细胞，使它们的命运偏向具有增强抗菌活性的髓系。BCG保护作用甚至被赋予接受来自BCG小鼠的骨髓来源的巨噬细胞的未接种疫苗的小鼠，这突出了长寿祖细胞将其炎症训练的结果传递给其后代的能力。
富含卡路里的饮食也会引发强烈的炎症反应。当对缺乏低密度脂蛋白受体(Ldlr)基因（众所周知的动脉粥样硬化易感基因座）的小鼠进行高脂肪饮食时，这种情况会变得更加严重。这样的小鼠通过NLRP3炎性小体感知氧化的LDL引发粒细胞-单核细胞祖细胞的重编程，这是将饮食引起的炎症与先天免疫priming联系起来的关键响应因素。即使在恢复标准食物后，先前高脂饮食的小鼠仍保留了更多数量的外周血单核细胞和粒细胞，并且对LPS等二次刺激的反应增强。
炎症记忆和病原体保护能维持多久的问题仍然存在。鉴于它们能够跨代传递信息，我们的生殖细胞可能是体内寿命最长的细胞。跨代表观遗传和抗病原体的行为在秀丽隐杆线虫中有很好的记录，但话说回来，这些线虫的寿命只有20-30天。尽管最近在感染了多种不同病原体之一的小鼠中报道了受过训练的免疫的父系转移，但后续研究并未观察到先天记忆跨代转移，原因仍不清楚。这种免疫priming状态的拉马克遗传仍然存在激烈的争论，但上述研究表明，造血谱系中炎症训练的持续存在可能严重依赖于编码记忆的细胞的寿命。
超越免疫的炎症记忆
由于免疫系统几乎无处不在，免疫细胞和组织细胞之间的交流在屏障器官（如皮肤）中尤为明显，因为这些器官经常遇到感染性和炎症性攻击。这些相互作用通常由激活的免疫细胞产生的细胞因子信号介导。除了感知局部细胞因子环境外，非免疫细胞还具有感知和直接响应微生物刺激的能力。总之，这些先验促使研究训练免疫在其他系统的可能性，即细胞从炎症经历中保留的表观遗传记忆可能不仅限于造血细胞。
从这里出发，我们了解到，当皮肤短暂暴露于咪喹莫特（一种急性炎症刺激物，会激活类似于牛皮癣的17型免疫反应）时，它们随后愈合伤口的能力会增强。由于伤口修复过程中的上皮再生依赖于表皮干细胞，研究发现他们可以通过在炎症诱导的基因上保留染色质的可及性来做到这一点——即使在炎症消退很久之后，转录已经恢复到基础水平，这些可访问的“记忆域”会在二次攻击时被唤起，它们相关的基因被迅速重新激活。
最近，研究发现除了刺激引发的应激反应，表皮干细胞还具有记忆其先前的微环境、细胞特性和功能的能力。例如，负责产生毛发的干细胞可以从毛囊中的生态位中移出并修复受损的表皮屏障，同时还能记住它们的起源，即使在获得新的表皮特性后，也能显著地保留制造毛发的能力。
这些免疫细胞-组织干细胞互作的功能提高了人们的兴趣，即非免疫细胞祖细胞的持久记忆也可能是其他组织炎症适应的基础。事实上，炎症记忆的概念最近已扩展到鼻、肠和胰腺上皮细胞。肌肉损伤后也描述了类似记忆的状态。短暂的炎症暴露保护胰腺腺泡细胞免受随后的损伤，并限制腐蚀性胰腺酶释放到实质中。因此，除了屏障组织外，内分泌器官的上皮边界也受到炎症记忆的支持，炎症记忆被用来控制组织损伤。
在过去的 2 年中，炎症记忆在上皮组织中的重要性达到了新的高度。在一项非凡的研究中，Belkaid及其同事发现，在怀孕期间，暴露于离散感染会提高体循环中的IL-6水平，从而引发表达IL-6R的胎儿肠上皮细胞内的炎症记忆。尽管暴露于母体循环中的IL-6是短暂的，但这种胎儿肠上皮表观遗传的改变一直持续到成年。比如这种炎症引发的后代表现出对沙门氏菌感染的保护力。
炎症记忆可以传递给后代的概念提供了对1944年荷兰饥荒的观察结果的解释，出生在饥荒期间的儿童比饥荒后出生的儿童表现出易患代谢疾病的倾向。所以，出现了这样一种情况：细胞必须直接经历有害的炎症介质或微生物刺激才能被夹带炎症记忆，如果该细胞是祖细胞，它就能够将这“经验”传递给其后代。
一个尚未回答的主要问题是非免疫细胞中的炎症记忆可以持续多长时间。对实验室小鼠的研究表明，表观遗传记忆可以持续数月。但是，要注意，实验室小鼠是在相对无菌的条件下饲养的，并且在很大程度上不受无数环境压力因素的影响，这些压力因素可能会随着时间的推移增加或减弱对病原体、伤口或其他炎症刺激的记忆。将来，研究人体组织或野生小鼠中炎症记忆的持久性和可逆性可能会提供更准确的生理学见解。
炎症记忆的机制
自从炎症priming或训练免疫作为一个概念出现以来，其就已经与染色质水平编码的表观遗传机制紧密联系在一起了。在第一次炎症或微生物刺激后，细胞会改变组蛋白和染色质的可及性，以激活与炎症、抗菌和压力相关的基因转录。尽管这些基因中的大多数在刺激停止后不久恢复到原先的基础表观遗传状态，但一部分基因的增强子处H3K4me1标记和/或近端启动子处H3K4me3标记的去除速度很慢。染色质在这些相关基因位点上也保持可及性，从而允许RNA聚合酶Ⅱ的快速募集和二次刺激时的转录激活。细胞如何决定在炎症期间激活的无数基因中的哪些将被标记并保持在primed状态，组蛋白修饰是否足以在没有炎症的情况下将记忆位点保持开放状态，如何解释能够触发这种记忆的一系列不同的二次刺激（微生物、代谢物和损伤）是仍然存在的问题。最近的研究已经开始尝试阐明这些问题的答案。
在研究训练免疫相关基因的H3K4me3修饰的机制时，Mhlanga及其同事发现了一种长的非编码RNA——UMLILO，与基因座中的其他免疫基因相似，当单核细胞暴露于β-葡聚糖时被上调。基因激活后，随着拓扑相关染色质结构域(TADs)的形成，免疫基因启动子与UMLILO紧密接近，然后将组蛋白修饰因子WDR5和MLL5招募至这些基因，增强它们的H3K4me3标记并提高它们对随后的炎症反应的敏感性。
如H3K4me1和H3K4me3一样的组蛋白修饰，通常被视为开放性染色质状态的标志。相比之下，存在可以与这些组蛋白修饰酶结合的，以及可以作为先锋因子与核小体结合并直接打开染色质的转录因子。在探索受过炎症训练的基因座上如何建立起染色质可及性时，研究人员特别被炎症感应转录因子所吸引，这些转录因子在暴露于细胞因子或微生物刺激时被激活。例如，STAT家族的成员被各种细胞因子下游的JAK-STAT信号通路传导迅速诱导；NF-κB在TNF或Toll样受体信号传导时从其抑制剂中释放；C/EBPβ的水平可以通过几种炎症相关途径之一升高。在第一个此类研究中，Sun及其同事表明，自然杀伤细胞分别激活IFNα和IL-12下游的STAT1和STAT4，说明STATs对于炎症表观遗传记忆建立的起始至关重要。同样，皮肤中的17型反应导致STAT3的激活，这对于在表皮干细胞中建立表观遗传记忆也是必不可少的。尽管STATs与β-葡聚糖刺激产生的炎症记忆无关，但对造血祖细胞的研究表明，C/EBPβ可能具有类似的功能，因为它参与了在这些细胞中建立表观遗传记忆。
最近，Larsen等人发现建立记忆不仅需要刺激特异性因子（例如STATs）来指定要激活的炎症基因并从头建立它们的记忆区域，还需要一般的应激反应转录因子FOS及其异二聚体伙伴之一AP-1家族（如JUN）来重塑染色质并激活转录。一旦染色质被打开，与炎症无关的、预先存在的转录因子就可以访问并可以结合并保留在记忆位点上。与组蛋白修饰一样，这些预先存在的转录因子在炎症和应激反应转录因子不再存在后很长时间仍保持可访问性。尽管保持记忆位点开放并不足以驱动大多数记忆相关基因的持续转录，但FOS不再需要这些先驱因子（例如 STAT）来获取和重新激活记忆相关基因的转录。通过这种方式，唤醒记忆可以由多种普通的细胞压力激发，其中大多数（如果不是全部）激发FOS。对人类和小鼠多种细胞的炎症反应和炎症记忆进行深入分析，FOS相关的AP-1因子可能是记忆建立和唤醒必不可少的通用成分。总之，这些最近的发现提供了一个分子解释，解释了为什么在初始感染中幸存下来的组织和动物通常会在下一次感染中有更快的反应和更广泛的敏感性。
尽管取得了这些重要进展，但有关炎症记忆机制的许多问题仍然存在，例如炎症记忆如何通过细胞分裂和分化保留，然后从一个细胞传递给其子代，相同或不同谱系中的细胞如何存在异质性的记忆，以及我们是否可以人为地激活记忆位点以利用这种免疫力。解码这些记忆的细胞生物学可能有助于制定精确的策略来控制宿主对感染和损伤的反应。
炎症记忆与适应不良
尽管记忆在短期内对宿主生存起着至关重要的作用，但从长远来看，许多介导宿主保护和组织修复的因素如果不加以控制，就会导致炎症病理和癌症。具有“缓解-复发”过程的慢性上皮炎性疾病通常在同一组织区域再次发生，例如，牛皮癣是一种炎症性皮肤病，通常表现为由上皮过度增殖引起的红斑。值得注意的是，在缓解期间或成功的治疗干预之后，斑块消退并且皮肤看起来表型正常，但这些看起来正常的皮肤的转录分析揭示了疾病相关基因的持续存在，这些基因将其与健康的未受累皮肤区分开来。尽管尚未在人类银屑病中确定训练免疫的表观遗传因素，但小鼠的银屑病样炎症确实为随后的疾病触发准备了这样的表皮干细胞。
过敏性疾病和炎症性肠病与类似的致敏性和复发性病理有关。事实上，虽然肠道干细胞的母体炎症训练保护了后代免受感染，但它也恶化了结肠炎模型的病理学。炎症性肠病的病理学是由结肠上皮损伤和修复的反复循环驱动的，最终导致胃肠功能的灾难性破坏。体外模拟周期性上皮损伤已被证明会导致干细胞功能障碍的逐渐积累、炎症基因的表观遗传标记和炎症因子的表达增加，最终导致再生失败。再生能力下降在反复截肢后的蝾螈中也观察到。可以加强修复机制的急性损伤与阻碍愈合的慢性炎症状态的重复性损伤之间的“双刃剑”，强调了使用表观遗传训练作为组织健康辅助手段的缺点。
总的来说，太多的好事实际上可能是有害的。因此很容易推测炎症组织损伤在我们一生中的累积效应是细胞和机体衰老的关键驱动因素。事实上，炎症因子与端粒缩短有关，而老化的组织干细胞通常会在炎症基因位点积累表观遗传标记。表观遗传记忆也可能是COVID-19有害后果的基础，例如长期COVID。最近，研究表明，来自COVID-19患者的造血祖细胞保留了通过分化传递给先天免疫细胞后代的表观基因组改变。外周造血祖细胞的这些变化随疾病严重程度而变化，可持续数月至1年，这一发现可能对数百万战胜病毒但现在易患继发性疾病的幸存者产生深远影响。根据造血驱动系统性适应不良反应的作用，最近的一项研究发现，牙周病中经过IL-1训练的造血干细胞和祖细胞通过过度炎症加剧了关节炎。
创伤和癌症之间的联系也一直受到重视，癌症通常被称为永远不会愈合的伤口。 三十年前，感染劳斯肉瘤病毒的鸡表现出正常的病理学，但在受伤后，沿伤口部位长出肿瘤。同样，伤口愈合更快的突变小鼠也显示出对致癌刺激的敏感性增加。最近，已经表明上皮-免疫细胞沟通的异常至少是其中一些现象的原因。比如，当胰腺同时遭受损伤和KRAS致癌攻击时，癌症相关的表观遗传状态会在几天内出现，该状态涉及由胰腺上皮细胞产生的IL-33驱动的腺泡到肿瘤的“染色质转换”。
启示
在我们的一生中，我们的身体会暴露在大量不同的炎症和伤害性触发因素中。这个问题的核心是我们对表观遗传记忆在不同细胞参与者中如何形成及维持时间的理解。在这方面，重要的是要了解除上皮干细胞之外的其他细胞类型是否存储其独特经历的记忆，如果是，它们是否也可以选择性地参与记忆以适应新的挑战。另一个问题很关键——尽管累积记忆对增强组织健康具有帮助，但多样化和累积的记忆也可能导致适应不良的后果，例如慢性炎症性疾病和癌症。未来，理解不同记忆是如何划分和选择性唤醒的，可能会为开发利用美好记忆和消除不良记忆的治疗策略提供有价值的进展。
参考文献：Naik, S., Fuchs, E. Inflammatory memory and tissue adaptation in sickness and in health. Nature 607, 249–255 (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-04919-3
