东晋太兴三年（320年），已经建立后赵的羯胡石勒攻陷厌次（今山东阳信），俘杀了晋将邵续，黄河以北最后一个汉人坞堡联盟破灭，鲜卑段部亲晋势力亦全数覆灭，石勒几乎全据华北一带，但独有薛氏家族视杀人如麻的暴君石勒为无物，依然不屈不挠坚守河东。

东晋太宁元年（323年），建立前赵的刘曜平定关陇，征发戎卒二十八万五千人，强逼河西的晋凉州刺史张茂称臣，加上此前收复河南的晋名将祖逖已死，晋人势力再难影响中原，河东薛氏依然独支固守本乡。此后的中国北方，成为匈奴刘曜与羯胡石勒的互相斗狠的角力厮杀屠场，两族厮杀血流成河，但河东薛氏依然在两雄的夹缝中艰难生存，固若金汤地保卫着全族父老。

东晋咸和三年（328年），前赵、后赵决战于洛阳金墉城，前赵皇帝刘曜落马被擒，后赵石勒大胜，随即消灭前赵，后赵几乎统一北方，在这样的情形下，河东薛氏依然岿然不动坚守河东乡土！

《魏书》对河东薛氏的评价是：薛辩……曾祖（薛）兴，晋尚书右仆射、冀州刺史、安邑公，谥曰庄。祖（薛）涛袭爵，位梁州刺史，谥曰忠惠。京都倾覆，皆以义烈著闻。

东晋咸和四年（公元329年），后赵石勒消灭前赵，加上此前大破祖逖之弟祖约，夺取淮河以北的土地，北方除河西张氏、辽东慕容氏之外，尽入后赵之手，但河东薛氏仍然坚守在河东孤岛。薛氏家族在坚持抗击胡人的西祖房薛兴、薛涛两任家主之后，迎来了把抗胡事业推向高潮，青史留名的大英雄，一代才俊、年轻有为的家主，西祖房（三凤堂）的薛强。

薛强，字威明，从小就胸怀大志，有军国筹略。河东薛氏在薛兴这一代分为三枝，即西祖房薛兴，南祖房薛雕，北祖房薛恢。到薛强这一代，另外两枝的家主不能服众，薛强遂总统三枝。薛强擅长安抚，智勇兼备，极得族众民心，使河东薛氏成为一支北中国大地最坚强的武装力量，足以面对后赵的危局。虽然石勒消灭前赵后志在休养生息，没怎么来骚扰，但继承石勒的是超级暴君石虎，此人穷兵黩武，残民以逞，对河东薛氏的生存构成了巨大的威胁。

薛氏地处后赵的汪洋大海之中。然而，一方面河东薛氏坚凝无比，举族上下万众一心，又有黄河与汾河夹角的得天地利，不容轻侮；一方面石虎对河西张氏、辽东慕容氏的兴趣更大，而又西败于前凉一代儒将谢艾，东败于十六国第一名将慕容恪，焦头烂额之下，对仅仅数万之众的河东薛氏竟然不敢冒险造次。

河东薛氏就这样奇迹一般的生存了下来。直到东晋永和五年（349年）石虎病死，后赵陷入大乱，石虎养孙冉闵将羯族屠杀殆尽。此后，鲜卑慕容氏入主华北，建立前燕；氐族苻氏入主关中，建立前秦。与此同时，东晋王朝自祖逖死后，终于再度雄起，北进中原。