基本信息
题目：Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology
作者：S. Richards等
期刊：Genetics in Medicine
发表时间：2015年3月
网址：https://www.nature.com/articles/nature13127
简介：研究疾病的遗传学时会发现发大量的基因突变，而在较为罕见疾病和基因效应（对疾病的效应）不大的疾病中，对于疾病的解释十分困难。2013年，美国的ACMG等协会开始汇总、制定突变解释的指南。他们在文中指出其标准旨在对孟德尔疾病中的突变进行分类。该文中总结了不同类型的突变解释标准，且进行了分级，具有不错的参考价值。
==============================================================
一. 术语
突变（variant）使用5级分类系统：1) pathogenic，2) likely pathogenic，3) uncertain significance，4) likely benign，5) benign.
推荐报告时与疾病和遗传模式一同报告，如c.1521_1523delCTT (p.Phe508del), pathogenic, cystic fibrosis, autosomal recessive。
二. 数据分类
文中用以分类的数据可分为以下几类：
1) Population data 人群数据
2) Computational and predictive data 计算和预测数据
3) Functional data 功能数据
4) Segregation data 分离数据
5) De novo data，意为该突变是否为新发的，而非遗传自父母的突变
6) Allelic data，意为与已知的致病突变的位置关系
7) 其他
三. 致病突变分类标准
致病突变分类标准根据权重分为very strong (PVS1)、strong (PS1–4)、moderate (PM1–6)、supporting (PP1–5)。
PVS1属于computational and predictive data
发生在已知其LOF为致病机制的基因上的null variants（如nonsense、frameshift、canonical ±1 or 2 splice sites、initiation codon、single exon、multiexon deletion）
警惕：1) LOF不是已知的致病机制；2) LOF突变极靠近基因3’端；3) 某些剪接突变可能会导致exon skipping而剩余部分仍可表达且发挥正常功能；4) 存在多种剪接体。
PS1 属于computational and predictive data
与之前已知的致病突变相似，会产生相同的氨基酸改变。
警惕：该突变可能对剪接产生影响。
PS2 属于de novo data
患者中的新发突变（根据其父母确认），且无家族史。
PS3 属于functional data
较为透彻的体外或体内功能性研究支持该突变会产生破坏性效应。
PS4 属于population data
患病人群中突变发生率显著高于对照人群。
PM1 属于functional data
位于突变热点和/或关键的、已研究清楚的功能结构域，且无良性突变。
PM2 属于population data
在大规模对照人群（Exome Sequencing Project、1000 Genomes Project、ExAC等）无该突变或频率极低（若为隐性）
警惕：NGS可能较少发现人群数据中的插入/缺失突变。
PM3 属于allelic data
隐性疾病中，突变与某致病突变为in trans（位于基因的不同拷贝上）。
PM4 属于computational and predictive data
由于in-frame deletions/insertions（发生在non-repeat区域）和stop loss导致的蛋白质长度改变。
PM5 属于computational and predictive data
已知的某致病突变导致发生改变的氨基酸位置上新发现的错义突变。
警惕：该突变可能对剪接产生影响。
PM6 属于de novo data
突变可能为新发，但未根据其父母确认。
PP1 属于segregation data
突变位于已知的致病基因上，在多个受累家族中表现出与疾病共分离。
PP2 属于functional data
某基因中的错义突变，且该基因中良性错义突变比例低、错义突变是常见的致病机制。
PP3 属于computational and predictive data
多种生物信息方法支持该突变具有破坏性效应。
PP4
患者的临床表现是某单基因病的特异性表现。
PP5
Reputable source支持该突变为致病性的，但该证据无法在本实验室内进行独立验证。
四. 良性突变分类标准
良性突变分类标准根据权重分为stand-alone (BA1)、 strong (BS1–4)、supporting (BP1–6)。
BA1 属于population data
在大规模对照人群（Exome Sequencing Project、1000 Genomes Project、ExAC等）中基因频率>5%。
BS1 属于population data
突变基因频率大于疾病预期的频率。
BS2 属于population data
在携带隐性（纯合）或显性（杂合）或X联（半合）突变，且超过表型完全显现的年龄的人群中观察到健康者。
BS3 属于functional data
较为透彻的体外或体内功能性研究支持该突变不会产生破坏性效应。
BS4 属于segregation data
未发现突变与疾病共分离。
警惕：可能存在phenocopy干扰分析。
BP1 属于computational and predictive data
主要由截断突变致病的基因中的错义突变。
BP2 属于allelic data
与显性的致病突变为in trans，或与致病突变（任何遗传模式）in cis。
BP3属于computational and predictive data
发生在无已知功能的重复区域的in-frame deletions/insertions。
BP4 属于computational and predictive data
多种生物信息方法支持该突变不具有破坏性效应
BP5
携带该突变的患者另有其他的发病机制。
BP6
Reputable source支持该突变为致病性的，但该证据无法在本实验室内进行独立验证。
BP7 属于computational and predictive data
该突变为同义突变，且预测对剪接无影响、以及该碱基不是高度保守的。
五. 突变分类规则
“&&”代表“和”，“||”代表“或”
1) Pathogenic 满足下面任意一条
(i) PVS1 && [(≥1 strong) || (≥2 moderate) || (1 moderate && 1 supporting) || (≥2 suppoorting)]
(ii) ≥2 strong
(iii) (1 strong) && [(≥3 moderate) || (2 moderate && ≥2 supporting) || (1 moderate && ≥4 supporting)]
2) Likely pathogenic 满足下面任意一条
(i) PVS1 && (1 moderate)
(ii) (1 strong) && (1-2 moderate)
(iii) (1 strong) && (≥2 supporting)
(iv) ≥3 moderate
(v) (2 moderate) && (≥2 supporting)
(vi) (1 moderate) && (≥4 supporting)
3) Benign满足下面任意一条
(i) BA1
(ii) ≥2 strong
4) Likely benign满足下面任意一条
(i) (1 strong) && (1 supporting)
(ii) ≥2 supporting
5) Uncertain significance满足下面任意一条
(i) 上述规则未满足
(ii) 标准间有冲突
