细胞死亡的形式，太复杂了
细胞死亡后对细胞群的影响？炎症角度？免疫角度？死亡形式角度？
细胞增殖是细胞和生长动力学的基础
提纲 1.细胞碎片 2.SMOCs 超分子组织中心 3.细胞凋亡与能量 4.细胞死亡与增殖
1.细胞碎片
Révész效应（Révész，1956）细胞毒性治疗后癌细胞死亡可能具有不良致瘤特性。肿瘤细胞碎片的这种促癌作用被发现是巨噬细胞依赖性的
炎症脂质，前列腺素E2（PGE2），作为细胞毒性治疗后化疗耐药和肿瘤再生的关键介质（Huang，2011;Kurtova，2015 年）。PGE2生产和释放与细胞死亡过程有关（Huang，2011;Kurtova，2015;Hangai，2016）以及恶性肿瘤生长的不同方面（Wang和Dubois，2010）。此外，肿瘤部位的PGE2水平降低被证明可以增强自然或治疗诱导的抗肿瘤免疫（Zelenay，2015;Hou，2016）。
事实上，细胞死亡是发育和稳态生物学的一个重要方面，相当于每天大约百分之一（约3300亿个）的细胞周转[Sender R, Plos Biol.2016; Nat7]。大部分每日周转来自与非自身分子直接接触或处于高应激环境中的细胞，如免疫细胞、肠道上皮细胞和红细胞[7]。细胞如何死亡是维持组织功能和体内平衡的关键方面。事实上，细胞死亡是发育和稳态生物学的一个重要方面，相当于每天大约百分之一（约3300亿个）的细胞周转[Sender R, Plos Biol.2016; Nat Med. 2021]。大部分每日周转来自与非自身分子直接接触或处于高应激环境中的细胞，如免疫细胞、肠道上皮细胞和红细胞[Sender R, Nat Med. 2021]。细胞如何死亡是维持组织功能和体内平衡的关键方面。LV Loftus. Int J Mol Sci. 2022.
2.SMOCs
2014年创造了超分子组织中心（Supramolecular Organizing Centers, SMOCs）,以结构和动力学研究为重点，描述了 SMOC 的操作优势如何来自增加原本较弱的蛋白质-蛋白质相互作用的局部浓度。SMOC还可作为整合上游刺激和直接下游信号通路的公共枢纽.最初，先天免疫中描述了5种SMOC，其中3种，即炎症小体（焦亡）、FAS、DISC和PIDDosome（细胞凋亡）.高阶复合物协调了所描述的许多死亡途径，例如凋亡体、核糖体、坏死体、MPTP 复合体和网状体.死亡通路研究在必要时侧重于复合物的形成，但很少关注信号转导枢纽的生化动力学和亚细胞定位。Kagan J. Nat Rev Immunol.2014
3.细胞凋亡的能量因素
细胞凋亡的许多化学反应（大分子分解代谢、半胱天冬酶活化）和下游结构变化（染色质凝聚、凋亡体形成）都需要ATP，这意味着细胞凋亡是一个能量依赖性过程[Leist M, J Exp Med. 1997; Ferrari D, J Exp Med. 1998; Eguchi Y, Cancer Res. 1999]。一些研究小组假设细胞ATP水平是细胞死亡的额外决定因素，其中细胞凋亡或坏死分别由ATP水平是否足够或不足决定[Leist M, J Exp Med. 1997; Eguchi Y, Cancer Res. 1999; Richter C. FEBS Lett. 1997]。ATP水平在细胞凋亡的早期阶段升高，并可能随着细胞凋亡进展而降低，至少部分原因是ATP质膜通道的半胱天冬酶裂解[Zamaraeva MV, Cell Death Differ. 2005; Imamura H, eLife.2020]。总之，这项工作提出了一个有趣的概念，即细胞间的能量水平会影响细胞凋亡能力，并且胞质ATP的调节是细胞凋亡程序的一部分。如果ATP水平阻碍细胞凋亡事件，则可以发生坏死程序（再次表明坏死，调节或被动，可以作为细胞凋亡的备份）。
Luke V Loftus. Int J Mol Sci.2022.
4.细胞死亡与增殖
推测“增生有时可能是由于细胞凋亡减少而不是有丝分裂增加”[Kerr JFR. Br J Ca.1972]。有丝分裂和细胞凋亡具有共同的形态学特征，如变圆、细胞核和细胞大小凝聚以及脱离，这进一步支持了整合通路[King KL, J Cell Biol.1995]。现在众所周知，在任何细胞周期检查点，因进展失败而导致的细胞死亡优先通过细胞凋亡进行，并且与细胞的调节去除相对应，这是一种核心生物学机制
存活的癌细胞不仅需要生理水平的凋亡抑制，还必须减轻由过度增殖性疾病进展引起的细胞凋亡触发因素（例如，缺乏营养、基因组完整性受损、氧化应激升高）。通过细胞死亡的视角观察癌症，突出了细胞凋亡与细胞周期之间潜在的发育和稳态关系，并且增殖主要通过细胞凋亡来平衡。了解这种关系为癌症治疗提供了新的思路。治疗癌症的最初也是最突出的策略是消除增殖细胞的化学疗法。这种方法偏向于消除快速增殖的细胞，这体现在显着的抗癌活性和对高周转组织损伤的不利影响上。但是，这种策略存在两个根本缺点。首先，通过干扰增殖，即细胞周期，抗增殖剂依赖于诱导细胞周期停滞，细胞周期停滞进展为细胞凋亡，或者如果细胞凋亡受到充分抑制，则可能导致自噬依赖性细胞死亡。这两种死亡途径对微环境和宿主免疫几乎没有影响。细胞渗透剂或提高肿瘤渗透性等药物开发策略试图规避这些问题，但事实仍然是，诱导细胞凋亡需要在每个癌细胞中具有致命的药物活性。此外，越来越多的数据表明，细胞亚群中的细胞凋亡实际上可能通过旁分泌生长因子的加工和释放、局部免疫细胞的调节和细胞外囊泡释放（伤口愈合的进化保守机制）来支持增殖[152,153,154]。其次，细胞周期和细胞凋亡之间的明显联系，以及癌症对两者的商标控制，为调节任何一个程序的逃避策略奠定了基础。不言而喻，试图操纵二元组的一个元素（增殖）为通过另一个组件（细胞凋亡）逃避留下了一条途径。同样，药物开发工作试图通过靶向抗细胞凋亡蛋白和联合疗法等策略来解决这个问题。直观地说，需要同时存在足够水平的两种药物才能实现细胞杀伤。此外，癌细胞可以采用非增殖过渡态来有效地完全离开这种范式[3,155]。
参与免疫原性死亡计划以规避治疗耐药性。（a）许多癌症疗法旨在引起细胞凋亡，这是一种癌症天生能够抵抗的生理死亡程序。在某些情况下，免疫原性细胞死亡 （ICD） 可能在细胞凋亡过程中发生并促进抗肿瘤免疫，但这种现象知之甚少。常规化疗后，难治性癌症是不可避免的，并最终播下复发部位的种子。（b） 免疫原性死亡途径与细胞周期无关，并且在细胞类型中具有选择性活性。因此，癌症在进化上没有能力逃避这些死亡途径，并且可能对它们的诱导抵抗力较弱。此外，引发免疫原性死亡程序的疗法将有效地许可宿主免疫以进行辅助抗肿瘤活性。
小结
细胞死亡形式多变，且与免疫共同决定了走向，了解化疗的核心内容有助于找到解决耐药的思路。
