鼠家族把大恶熊看成它们的天敌。鼠奶奶每天都要跟它们讲大恶熊吃老鼠的故事，赛娜鼠却认为老鼠和熊可以成为朋友。一天晚上，赛娜来到地上世界，潜入一个熊家庭。被发现后，赛娜被熊父母捉拿，最后藏在垃圾桶里。走之前，她拿走一颗熊宝宝掉的牙齿。
艾特熊独居在山中，家徒四壁，食不果腹。一天，饿得不行的艾特上街卖艺乞食，无人搭理他，最后还被警察没收了行头。艾特翻垃圾桶时，找到并想要吃掉赛娜。赛娜阻止了他，并告诉他哪里有食物——熊家庭的地下仓库。
赛娜回到了底下鼠家庭，因为只带回了一颗牙而遭到牙医的批评。门牙是老鼠最重要的东西，保证了它们能够进食和发声。老鼠的牙齿容易磨损，所以它们要坚硬的熊牙当作备用。赛娜不想成为牙医，她只喜欢画画。她的梦想遭到反对，牙医勒令赛娜找回50颗熊牙齿。
地上，精明的熊家庭里，爸爸给孩子们售卖甜品弄坏孩子们的牙齿，熊妈妈则售卖新的熊牙齿。在地下仓库偷吃甜品的艾特被熊爸爸发现，警察捉走艾特。赛娜出现在警车中，与艾特做交易：赛娜帮助艾特离开，艾特要帮她一个很大的忙。艾特答应。艾特出来后，帮助赛娜撬开了熊妈妈的店铺，偷走了一袋牙齿。
赛娜回到鼠世界，牙医们因为赛娜带回来的牙齿惊喜不已。然而，前一天留在鼠世界的艾特被老鼠们发现，赛娜因为放艾特进来成为众矢之的。赛娜只能和艾特一起逃回地上，开走了熊爸爸的车。熊警察们和鼠警察们一路追踪，最后被他们甩掉。
赛娜跟着艾特回到他家。艾特勉强答应让赛娜留下来，但是赛娜住地下，他住地上。赛娜因为艾特的发出噪声无法入睡，赛娜气呼呼上去，看到艾特睡颜，花了一幅画。晚上，赛娜梦到可怕的大恶熊，第二天醒来却发现艾特在旁边，艾特看到赛娜的画，夸赞她是伟大的艺术家，并为她提供画室。很快冬天到来，艾特感冒，赛娜在旁照顾她。两人渐渐成为朋友。
然而，鼠警察们和熊警察们没有停止对赛娜和艾特的捉捕。赛娜和艾特为了隐藏踪迹，把鼠爸爸那辆红色的卡车用颜料换了颜色。但是，一个下雨天，雨水冲刷掉颜料，无意中把车送回了小镇。熊警察和鼠警察通过颜料痕迹，找到山上。艾特躲进地窖，赛娜带上面具，但最后都被捉。
艾特被老鼠捉走，赛娜被熊捉走，它们不愿意说出伙伴的行踪，均被送上法庭。两个种族都对对方有强烈的偏见。庭审过程中意外出现火灾，赛娜留下来帮助熊法官，艾特救走几只鼠警察，它们用实际行动破除了大家的偏见。
最后，赛娜和艾特生活在一起。
这真的是一个很温馨很温暖的故事。即使是跨越种族，也不觉得突兀。好朋友本来也不应该因为不同而排斥，真的不同不是外在的表现形态，而在于内心。
