近日讨论影响语言功能的FoxP1基因突变时，有一位家长留言，再次提及基因编辑何时出现，家长的期盼何时有个尽头的问题。
作为一个曾经的科研从业人员，椰菜君面对这个问题感到非常的惭愧，犹如敌人还在猖狂进攻，曾经的战友们还在奋勇杀敌，而自己却闲卧一旁，髀肉复生。
还是继续努力做更多更好的自闭症科普吧！
瑞特综合征（Rett syndrome）的根源现在已经非常清楚，就是X染色体上的MECP2基因出现致病性突变，导致对应的MECP2蛋白质变成残次品，不能正常工作。受它影响，一大批基因随之出现问题。比较具体的内容请参见之前的《MECP2基因和自闭症》一文。
兵来将挡，水来土掩。解决这个问题的最直接办法，当然是像裁缝一样，搞个基因编辑，拿掉有问题的MECP2基因，换上一个正常的MECP2基因。这么操作之后，细胞生产出的所有MECP2蛋白质保证都是正品。
特别关键的是，动物实验已经发现，缺失MECP2基因的老鼠，即使在成年后，只要补上这个基因，获得足够的MECP2蛋白质，类似瑞特综合征的症状也会出现显著改善。越早补上MECP2基因，治疗效果越好。基因编辑的光明前景是不言而喻的。
但直接更换基因。。。或者退一步，修改一下基因。。。
非常遗憾，虽然基因编辑技术正在突飞猛进，日新月异，前途不可限量，但目前还做不到量体裁衣的地步，还无法在人体应用。原因是多方面的，最起码一点，是还不能做到“领导指哪我打哪”。没有人想前门驱虎，后门进狼，治好了遗传病，又因为基因编辑错误改写了另外的基因而得个什么癌症。
对于和大脑神经相关的那些基因——当然自闭症基因都在这里了，基因编辑的难度就更大了。大脑这么娇嫩、这么核心的部位，又有血脑屏障的阻断，怎么把“剪接工具”安全地送进去、钻进尽可能多的神经元里面呢？
在基因编辑技术能用于大脑修改之前，肯定是要找找有没有其它途径了。
比如，有这么一种可能性。
我们知道，MECP2基因位于X染色体上，女性有两条X染色体，男性只有一条。因此，当一条X染色体上的MECP2基因出现致病性突变后，女性胚胎还有另外一条X染色体上的正常MECP2基因来补救，因而还可以生存。但男性胚胎，MECP2基因错了就是错了，没有补救，存活的机率非常之低。结果就是，瑞特综合征患者几乎都是女性。
这也就是说，绝大多数瑞特综合征患者体内，还有一套正确的MECP2基因，那为什么不把它用起来呢？
这个问题可以换一个问法，男性只要一套正确的MECP2基因就正常，为啥女性瑞特综合征患者，明明有一套正确的MECP2基因，却还会发病呢？
这个问题可以看一下这个图：
是的，三花猫！
这个图并没有放错。和瑞特综合征患者一样，三花猫基本上都是女猫。
决定猫毛色的基因，和MECP2基因一样，也是在X染色体上。当一只女猫的两条X染色体分别携带的是橙色和黑色的基因时，她并不会长成均匀的橙黑猫，而是长成一块黑，一块橙，一块白的三花猫。原因是，虽然女猫有两条X染色体，但细胞的这两条X染色体，却会随机地关闭一条。因此，就会出现这一块毛细胞长出黑色毛，那一块毛细胞长出橙色毛，要么两个都凑巧不工作，就得到一块白色毛。
同样的道理，女性体内的两条X染色体也是在不同的细胞中随机地关闭一条。这就是瑞特综合征患者为什么有一条正常的MECP2基因，却仍然发病的原因——某些细胞里面凑巧是不正常的那个MECP2基因在当班。
既然如此，恐怕也不消用基因编辑方法替换MECP2基因了，直接把在睡觉的那条X染色体上的MECP2基因叫醒就好了！
事实上，这就是2017年发表在《PNAS》上的一篇论文所做的事情。研究者初步找到了叫醒睡着的那条X染色体的办法。虽然还不能实际应用，以及担心操作过度唤醒了太多的基因，但这条路毕竟比坐等基因编辑技术成熟看起来要现实多了。
然而还是要等，如果有什么现成的药物，那才是最快的方法，虽然不是最直接的方法。
可MECP2基因是坏的啊。。。药物能修补吗？
显然没有那种神药。
但是，MECP2基因是管着一批基因的。如果从这些基因下手，岂不是一个曲线救国的办法？
2019年发表在《科学 转化医学》上的一篇论文中，研究者发现，由于MECP2基因出了问题，它所管辖的一个叫做KCC2的重要基因得不到充分表演的机会；因此他们灵机一动，要是找到什么个药物，能够刺激细胞，当然是脑细胞，多制造一点KCC2，即使不能救命，救急总是可以的吧？
在测试了929个药物之后，他们发现了两个胜出者，一个是正在做临床研究的白血病药物KW-2449，另一个是胡椒碱。
对，就是胡椒里面那个辣舌头的玩意。
缺了MECP2基因的神经细胞，在吃了一肚子胡椒碱后，长得圆满又健康——至少看起来是。
给缺了MECP2基因的小鼠——它们容易癫痫发作，有呼吸和运动困难，并且社交行为异常，让人联想起瑞特综合征患者——连续注射两周后，与未经治疗的小鼠相比，每天向小鼠注射KW-2449或胡椒碱药两周后，小鼠的活动能力得到明显改善，呼吸问题得到缓解，呼吸暂停的频率明显减少。
So！胡椒碱虽然没能彻底拯救这些缺失了MECP2基因的小鼠，但缓解了相当多相当重要的症状！
这对于一个食品里面就有、当保健品卖的东东，谁敢说这不是一个极其优秀的成绩呢？要是对患者也有同样的效果，那真是一个大大的福音啊！
参考文献：
Screen for reactivation of MeCP2 on the inactive X chromosome identifies the BMP/TGF-β superfamily as a regulator of XIST expression. Proc Natl Acad Sci U S A. 2017 Feb 14;114(7):1619-1624.
Pharmacological enhancement of KCC2 gene expression exerts therapeutic effects on human Rett syndrome neurons and Mecp2 mutant mice. Sci Transl Med. 2019 Jul 31;11(503).
https://www.spectrumnews.org/news/drug-screen-reveals-potential-treatments-for-rett-syndrome/
https://www.spectrumnews.org/news/muting-x-chromosome-silencers-may-serve-remedy-rett/
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