题目：有害的异质线粒体突变与总体和癌症特异性死亡风险增加有关
杂志：《Nature Communications》
影响因子：IF=16.6
发表时间：2023年9月30日
01研究背景
线粒体是细胞主要的能量生产细胞器，也参与许多细胞过程，包括钙稳态、凋亡、脂肪酸氧化和代谢中间体的产生。线粒体拥有自己的圆形染色体(mtDNA)，每个体细胞中存在1000到10000个拷贝，并且独立于核基因组进行复制。它缺乏保护组蛋白，DNA修复系统有限，接近产生反应的活性氧物种(ROS)，导致细胞或组织内部分mtDNA分子发生突变，这种状态被称为异质性。当存在高等位基因频率时，异质单核苷酸变异(SNVs)是导致线粒体疾病的原因。
其实线粒体异质性很常见，在全基因组测序(WGS)研究中，多达40-45%的样本存在低水平的异质性。目前线粒体功能障碍在癌症和退化性疾病中的作用已得到充分证实。
02 研究方法
在这篇报道中，作者开发了一个生物信息学管道，MitoHPC，以精确测量大WGS数据集中的mtDNA SNVs。MitoHPC的关键特征是它为每个个体构建一致的线粒体序列，这允许更精确的读图和测量个体独特的线粒体基因组的异质性。MitoHPC还可以处理100,000个样本的大型数据集。
作者对来自英国生物银行的194871个个体的mtDNA异质性进行了分析，样本来源于2006-2010年40-69岁的男性和女性。根据mtDNA的遗传特征对其进行微特征化，并研究高度受限位点的SNVs与全因和因特异性死亡风险之间的关系。我们还在TOPMed项目的其他队列中验证了这一结果。
03 研究结果
(1) 异质SNV特性
①在UKB中确定了5%变异等位基因部分(VAF)共74,369个异质SNVs, 194,871名参与者中有594,414人(30.5%)至少有1个异质。
②在11,602个异质SNVs中，4257个(36.7%)只出现在单个个体中，绝大多数是极其罕见的，10297个(88.8%)出现在≤10名参与者中。
③线粒体SNV分布概述
（2）异质变异的遗传力——大约30%的异质基因是由母体遗传的
（3）与全因死亡率的关系
①英国生物库中按年龄类别和吸烟状况划分的平均异质计数(n=194,871)。
②异质性和突变类型对全因死亡率的危险比
（4） 与种族相关的全因死亡率——需要增加样本量进一步验证
（5）与病因特异性死亡率的关系
（6）癌症患病率，发病率和死亡率
线粒体局部约束评分总和（MSS）与肺癌、淋巴瘤和白血病的流行病例和发病率相关、MSS与乳腺癌患病率相关。MSS作为所有这些癌症的生物标志物的作用，并可能与肺癌、淋巴瘤和白血病的发展过程中线粒体功能障碍有关。
（7）PheWAS和PHESANT结果
MSS进一步与造血系统疾病相关，如中性粒细胞减少症、血小板减少症和再生障碍性贫血；PheWAS揭示了MSS也与脓毒症和脓毒症相关；MSS与几个造血生物标志物呈正相关，包括未成熟网织红细胞、血小板和中性粒细胞计数，但与嗜酸性粒细胞百分比呈负相关。
04 文章小结
本文详细研究了血液中测定的异质线粒体SNV对近20万人的全因死亡率和广泛表型的影响。本篇报道中最显著的发现是利用线粒体异质性作为某些癌症患病率、发病率或预后的生物标记物的潜力。发现MSS与癌症、淋巴瘤和白血病的患病率和发病率有关。此外，高MSS与在采血时有白血病和乳腺癌病史的个体的白血病和乳腺癌死亡率密切相关。这些结果为线粒体功能障碍(以MSS衡量)如何增加癌症死亡风险提供了不同的模型。
