肿瘤是目前除心血管疾病外危害人类健康的“头号杀手”，全球范围内每年约有千万人死于癌症，随着人类生存环境的逐渐变化，现代人可谓“谈癌色变”，但是否古代人就不会得癌症呢？我们曾在遥远的170万年前的化石中发现过骨肉瘤样本，在公元前1600年左右的古埃及历史中找到了关于类似乳腺癌的记载。在公元前400年左右，我们发现西方医学奠基人希波克拉底就已经用 carcinos 来形容肿瘤。
从传统医疗到现代技术，人类与肿瘤的斗争史延续了数千年。几个重要技术的出现，成为了肿瘤治疗的里程碑。
1、手术
——开启肿瘤治疗的大门
19世纪末，约翰霍普金斯医院 Halsted 提出了肿瘤根治术的概念，并完成了首例乳腺癌根治术，他相信，只要彻底清除肿瘤组织和肿瘤周边组织就能挽救患者，使癌症痊愈。此后一段时间，肿瘤根治术被当时的医师过度放大，并发展了超根治术，结果导致创伤大，并发症多，且并不能改善治疗效果。直到20世纪80年代开始，对恶性肿瘤的治疗逐步转向微创结合其他治疗手段以实现保全功能的根治术。肿瘤外科手术的出现为肿瘤治疗开启了大门。
2、放化疗
——肿瘤治疗的第一次革命
19世纪末，X 射线和放射性元素的发现，为肿瘤放化疗提供了基础，放疗的原理很简单，高能射线使细胞 DNA 电离损伤，细胞无法分裂，肿瘤细胞消亡。放疗的主要优势是治疗保守，能够杀灭肿瘤，但不会致残或者导致身体外观的改变。同时能够对无法手术的部位进行无死角的治疗。由于放射线对正常细胞的危害，放疗技术发展的主要路径就是提升治疗的比率，即肿瘤部位接受最佳剂量，正常组织器官不接受或只接受最低剂量。从二维传统放疗到三维适形放疗，从调强放疗到影像引导放疗。放疗技术逐渐向精准放疗发展。
现代化疗起源于二战时期一个偶然的发现，德军空袭导致芥子气外泄，造成大量军民死亡，后来在尸检中发现，暴露于氮芥的人，其淋巴组织和骨髓生长都受到抑制。在此基础上，科学家们发现氮芥能有效抑制淋巴瘤生长。从此开启了化学药物肿瘤治疗的时代。从上世纪50年代的甲氨蝶呤，5氟尿嘧啶，6羟基嘌呤到60年代的长春花碱、顺铂等以及后续从植物中发现的紫杉醇、喜树碱等。大部分原理都为抑制 DNA 的合成，影响细胞的增殖分裂。因化学药物会伴随血液循环遍及全身大部分器官和组织。所以化疗作为一种全身治疗手段，对已经发生转移的中晚期肿瘤也有较好的效果。但是对正常细胞的无差别杀伤，所造成较强副作用也是化疗的弊端所在。为了尽可能的适应每个患者的不同情况，有效抑制消灭肿瘤，最大程度减少化疗产生的副作用。化疗已发展为多种类别：根治性化疗、姑息性化疗、术后辅助化疗、术前化疗（新辅助化疗）和腔内化疗等。
3、靶向药
——肿瘤治疗的第二次革命
早在1890年，就有癌症是一种遗传性疾病的猜想，直到1953年 Watson 和 Crick 提出的 DNA 双螺旋结构开启现代分子生物学的大门，随后中心法则的建立，sanger 测序的出现，第一个人类癌基因 RAS 被发现，肿瘤相关的基础研究突飞猛进。
靶向治疗，是在细胞分子水平上，针对已经明确的致癌位点（该位点可以是肿瘤细胞内部的一个蛋白分子，也可以是一个基因片段），来设计相应的治疗药物，药物进入体内会特异地选择致癌位点发生作用，使肿瘤细胞特异性死亡，而不会波及肿瘤周围的正常组织细胞，所以分子靶向治疗又被称为“生物导弹”。
1997年，利妥昔单抗（抗 CD20 单克隆抗体）是获准治疗肿瘤的第一个单克隆抗体靶向药物。在电影《我不是药神》中闻名的慢性髓性白血病靶向药格列卫（甲磺酸伊马替尼）是获准治疗肿瘤的第一个小分子靶向药物。经过20多年的发展，越来越多的肿瘤治疗靶点被发现，如治疗肺癌针对 EGFR 靶点的阿法替尼、吉非替尼、厄洛替尼，针对 BRAF 靶点的达帕菲尼、针对 ALK 靶点的色瑞替尼、针对 VEGF 靶点的贝伐珠单抗，治疗乳腺癌针对 CDK4/CDK6 靶点的帕博西尼，治疗肝癌的索拉菲尼等等，目前已被批准上市的肿瘤靶向药数量已有近百种。随着高通量测序技术的普及，以及对肿瘤相关基因组数据库的深入应用，未来将会有更多的有效肿瘤治疗新靶点被挖掘出来。
4、免疫治疗
——肿瘤治疗的第三次革命
20世纪初，德国科学家 Paul Ehrlich 提出了免疫监视学说，认为免疫系统可以遏制肿瘤的发生，免疫系统异常是肿瘤发生的重要原因之一，50年后，澳大利亚免疫学家 Macfarlane Burnet 和美国生物学家 Lewis Thomas 对这一理论做出了更深刻的阐述，该理论认为免疫系统具有完备的监视功能，能区分“自己”和“非己”，肿瘤中存在肿瘤抗原，能够被淋巴细胞视为“非己”而清除，这为肿瘤免疫治疗奠定了理论基础。
2002年 RobertD Schreiber 等首次提出了肿瘤免疫编辑（Tumor Immunoediting）学说，系统阐述了癌症和免疫系统之间的三阶段关系。即“清除、均衡、逃逸”三个阶段。通俗来讲就是肿瘤细胞与免疫细胞的拉锯过程，首先机体免疫通过多种途径杀伤肿瘤细胞，当某些肿瘤细胞不能被彻底杀死，将进入一个长期的拉锯战，肿瘤细胞在免疫系统的监视下长期存在，但并不致害。而经过长期的对峙，肿瘤细胞将发生生物学特性的“重塑”，免疫系统对肿瘤的杀伤逐渐减弱，肿瘤细胞通过改变膜分子或免疫抑制分子，营造免疫抑制微环境，从而使免疫细胞失能。
免疫逃逸的方式并不单一，主要通过以下几个途径
1、肿瘤细胞表达 PD-L1 或 CTLA-4 等免疫抑制分子使 T 细胞丧失杀伤能力。
2、肿瘤释放肿瘤抗原分子，与抗体形成复合物，通过抗体的 Fc 段与 NK 细胞或者巨噬细胞的 Fc 受体结合，从而封闭 ADCC 效应（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用）。
3、肿瘤细胞可以自分泌或旁分泌免疫抑制性细胞因子。
4、肿瘤局部微环境中包含多种抑制性细胞亚群，如：调节性T细胞(Treg)、免疫细胞的卧底——肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）、调节性树突状细胞（DCreg）等。
5、肿瘤细胞低表达 MHC 分子，抗原呈递功能减弱。
目前主要的肿瘤免疫疗法也是基于此思路，激活机体免疫系统，提高肿瘤细胞的免疫原性，抑制肿瘤细胞的免疫逃逸，目前应用最广泛的就包括单克隆抗体免疫检查点抑制剂治疗，如 PD-1 抑制药物纳武利尤单抗（O 药），帕博利珠单抗（K药），CTLA-4 抑制药物伊匹单抗。过继性细胞疗法在近几年逐渐走进人们的视野，最具代表性的当属 CAR-T（Chimeric Antigen Receptor T Cell，嵌合抗原受体 T 细胞）疗法，该技术通过基因修饰技术，将带有特异性抗原识别结构域及 T 细胞激活信号的遗传物质转入 T 细胞，使 T 细胞直接与肿瘤细胞表面的特异性抗原相结合而被激活，可以简单理解成人为的给正常 T 细胞加入（嵌合）特定抗原的受体，以使 T 细胞行使特异的杀伤功能。当这个抗原为癌细胞表面的抗原时，T 细胞就可以特异的和癌症细胞结合，从而通过细胞杀伤作用来对癌细胞进行杀伤。激活后通过释放穿孔素、颗粒酶素 B 等直接杀伤肿瘤细胞，同时还通过释放细胞因子募集人体内源性免疫细胞杀伤肿瘤细胞，从而达到治疗肿瘤的目的，而且还可形成免疫记忆 T 细胞，从而获得特异性的抗肿瘤长效机制。
5、精准医疗
——肿瘤治疗的未来展望
随着医疗技术的发展以及靶向治疗和免疫治疗的普及，肿瘤的治疗越来越趋向于精细化作业。不同的基因突变位点，不同的肿瘤微环境，都可能导致同一种肿瘤需要不同的药物或者方法治疗，例如肺癌的 EGFR 突变需要使用吉非替尼，而 ALK 重排则需要使用克唑替尼，这种个性化的治疗模式需要更先进的技术手段判断肿瘤个体的异质性，对肿瘤进行更精细的分子分型，从而指导用药和治疗。另外就肿瘤异质性的研究而言，也对科研人员提出了更高的要求。目前，拜登提出的癌症登月计划已经重启并由美国国家癌症研究所主导，计划从时间—空间维度全面地在单细胞和空间分辨率上对肿瘤发展过程进行阐述和总结，建立“人类肿瘤网络图谱”，从而为各类型肿瘤生成信息丰富的三维图谱数据集。
参考资料：
1. 人类与癌症的不懈抗争史：https: //zhuanlan.zhihu.com/p/260012795；
2. http: //health.cnr.cn/yishu/05/yanlun/20150317/t20150317_518021130.shtml；
3. https: //www.sjyl.com/zlhxzl/0bRBA.html；
4. https: //baike.baidu.com/item/%E5%8C%96%E7%96%97/949431?fr=aladdin；
5. 人类肿瘤药物发展史：https: //www.sohu.com/a/515666951_121124545；
6. 细聊肿瘤百年大事；http: //oncol.dxy.cn/article/8536_3；
7. 伊马替尼：重磅炸弹药物之里程碑式的抗癌药物： https: //www.sohu.com/a/127420261_152537；
8. http: //www.360doc.com/content/18/0511/12/49371966_753069633.shtml；
9. 人类肿瘤免疫治疗发展史：从历史到未来；https: //www.medsci.cn/article/show_article.do?id=360b196568cb；
10. 肿瘤免疫（3）：免疫编辑假说。https: //www.qitaijk.cn/index.php/cms/show-1558.html；
