1、GMP对研发质量体系的要求

中国GMP（2010版）:

第九条：质量保证系统应该确保：药品的设计与研发体现本规范的要求第十三条：质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。

WHO和欧盟GMP要求：

GMP要包括从临床试验用药品的生产、技术转移、商业化生产直到产品退市的整个生命周期中。但正如ICH Q10中描述，制药质量管理体系可以扩展到药品生命周期的研发阶段，尽管这并不是强制的，也应当促进创新以及持续改进，并加强药品开发与生产管理活动之间的关联。

2、法规对研发质量体系的要求-ICH Q10

药企应当计划和实施工艺性能和产品质量的监控系统，确保维持受控状态。一个有效的监控系统能确保工艺的延续性，并提供相应控制，从而确保生产出符合质量要求的产品，并确定需要改进的区域。

工艺性能与产品质量监控系统在整个产品生命周期的应用

纠正与预防措施体系在整个产品生命周期的应用

变更管理系统在整个产品生命周期的应用

工艺性能和产品质量的管理在整个产品生命周期的应用

药品开发:形成的工艺和产品知识以及整个开发过程对工艺和产品的监控能用于建立生产的控制策略。

探究了产品和工艺的变异性。当纠正措施和预防措施整合到反复设计和开发的流程中时，CAPA方法能有所作为。

变更是开发过程的固有部分，并应当形成文件，变更管理流程的形式应与产品开发阶段相符。

技术转移：工艺放大过程中实行的监控能提供概念股已性能的初步指示，使其能成功整合到生产中去。在转移和工艺放大中获取的知识有助于进一步开展控制策略。

CAPA可以作为反馈、前馈和持续改进的有效体系。

变更管理体系应提供技术转移中工艺调整管理和文件记录

商业化生产：应运用良好的工艺性能好产品质量监控体系确保工艺性能受控，并确定改进领域

应运用CAPA，并评估其效果

对于商业化生产，应有正式的变更管理体系。质量部门的监督应确保及性能科学和风险性的评估

产品停产:一旦生产终止，如稳定性研究等这类监控手段应得以继续实行，直到考察工作完成。应根据地方法规要求继续对已销售的产品实施适当措施

在产品终止后，应继续使用CAPA。应考虑到市场中仍存在对产品的影响因素，以及其他可能受到影响的产品

产品终止后的任一变更均需通过适当的变更管理体系。

3、广东省药品注册研发质量管理指南

第二条：药品研发机构应当建立药品研发注册质量管理体系，该体系应涵盖影响药品研发注册质量的所有要素，包括药品注册研发质量的全部活动，确保所研发的药品符合预定用途和注册要求，保障药品研发过程的质量和效率。

第七条：药品研发机构应当建立符合药品研发质量管理要求的质量目标，将药品研发过程的真实、完整、规范的要求，系统地贯彻到药品研发和注册申报中，确保药品研究数据真实完整和研发过程风险可控。

第十四条：药品研发机构应设置专门的研发质量管理部门，主要负责药品研发注册过程的质量管理，应当参与所有与质量有关的活动，负责审核与研发质量有关的文件。研发质量部门人员不应由其他部门人员兼任。如药品研发机构规模有限，至少也应指定有资质的人员从事质量管理工作。

4、药品管理法
第七条从事药品研制、生产、经营、使用活动，应当遵守法律、法规、规章、标准和规范，保证全过程信息真实、准确、完整和可追溯。

第十七条从事药品研制活动，应当遵守药物非临床研究质量管理规范、药物临床试验质量管理规范，保证药品研制全过程持续符合法定要求。

第十八条开展药物非临床研究，应当符合国家有关规定，有与研究项目相适应的人员、场地、设备、仪器和管理制度，保证有关数据、资料和样品的真实性。

解读：新版本的药品管理法明确指出需要严格管理药品研制过程

5、中国-药品注册管理规程

第二章

第十三条申请人应当提供充分可靠的研究数据，证明药品的安全性、有效性和质量可控性，并对全部资料的真实性负责。

第十六条药品注册过程中，药品监督管理部门应当对非临床研究、临床试验进行现场核查、有因核查，以及批准上市前的生产现场检查，以确认申报资料的真实性、准确性和完整性。

第二十二条药物临床前研究应当执行有关管理规定，其中安全性评价研究必须执行《药物非临床研究质量管理规范》

第三章

第三十五条临床试验用药物应当在符合《药品生产质量管理规范》的车间制备，制备过程应当严格执行《药品生产质量管理规范》的要求。申请人对临床试验用药物的质量负责。

6、研制现场核查

中国对一致性评价研制现场核查方面，先后出台的要求文件：

《仿制药质量和疗效一致性评价研制现场核查指导原则》

《企业指南：质量和疗效一致性评价仿制药品药学研制现场检查要求》

研制现场核查主要是对药学研究情况（包括处方与工艺研究、样品试制、体外评价等）进行实地确证，对原始记录进行审查，确认申报资料真实性、一致性和数据可靠性，以及研制过程合规性的过程。

注：国外检查和跨国企业审计的关注点将从QC实验室、生产和变更等逐渐向研发领域扩展。

7、研制现场核查的判定原则

（一）研究情况及条件经实地确证，以及对研究过程中原始记录、数据进行审查，未发现真实性问题、且与申报资料一致的，核查结论判定为“通过”。

（二）发现以下情形之一的，核查结论判定为“不通过”。1.发现真实性问题；2.存在与申报资料不一致；3.关键研究活动、数据缺少原始记录导致无法溯源；4.存在严重的数据可靠性问题的（数据可靠性原则见后一页）；5.不配合检查，导致无法继续进行现场检查。

数据可靠性原则

可追溯的Attributable：谁什么时候、获取的数据或谁执行的活动

清晰的Legible：是否可以辨识数据和所有实验室记录

同步的：与操作同步生成/录入

原始的：第一手记录，可以是书面的打印资料、观察记录或经核证的副本

可获得的：在使用期限内，记录可用与回顾、审计或检查

长久的，耐受的：在规定的留档期限内，记录完好保存，不易删除，丢弃

一致的：与实际生成逻辑顺序一致，显示的记录人同实际操作者一致

完整的：无遗漏，包括样品重新分析相关数据在内的所有数据

准确的：与实际操作相一致的，无主观造假或客观输入错误ACLCOACEAContemporaneousOriginalAccurateCompleteConsistentEnduringAvailable