最近在读Jie Jack Li博士所著的《药物考——发明之道》一书。作者在书中分别介绍了抗癌药物、抗菌药物、心血管药物、性和药物、精神药物、糖尿病药物、麻醉药物、抗炎药物这八类药物中代表性药物的研发过程。难为可贵的是，作者通过与一些“重磅炸弹”药物研发的参与专家交流沟通，获取了大量的一手资料和轶事，使得本书极具趣味性和真实性。借助本书回顾药物研发史，我们可以发现在新药的研发过程中机遇、坚持以及创新都起到了重要作用。

有准备的人才能抓住机遇

随着药物发现理论的不断发展，以试错法寻找新药的时代已成为过去，但在一些重要药物的发现过程中，运气依然起到了重要的作用。顺铂的发现就是一个经典的例子。当初，研究者的动机是想研究电场对培养中的细胞生长的影响，结果意外发现实验中所用的铂电极能形成杀死肿瘤细胞的阳离子铂。基于此发现，研究者通过系列实验证明顺铂具有很好的抗癌活性。弗莱明发现青霉素的过程也可谓是运气使然。如果弗莱明当初用消毒水冲洗并清洁了细菌培养皿，又或者他没有把细菌培养皿留在实验台上，再或者他没有忘记关实验室的窗户，更甚至于1928年夏伦敦的气温没有先冷9天再热6天，这些条件任一一条符合的话，我们中的大多数人恐怕都没有机会来到这个世界上了。
回顾这些与运气相伴的药物的发现史，我们除了羡慕别人的好运气，还应该思考为什么是这些人抓住了好运带来的机遇。我认为敏锐的观察力和对异常现象的好奇心是两个重要的条件。还是以青霉素为例，弗莱明当时注意到葡萄球菌培养液中的细菌在有霉菌的部分都被溶解了。弗莱明认识到这种霉菌能抑制细菌的生长。在好奇心的驱动下，他进一步培养这种霉菌，分离到一种萃取物并将其命名为青霉素。在我们的日常实验中，其实也经常会碰到实验结果与预期假设不符的情况。而遇到这种情况时，我们应该仔细分析查找原因，新的发现也许就在这些异常结果之中。

坚持是新药发现的敲门砖

对于药物安全性和有效性的硬性要求，注定了新药发现是一个屡败屡战的过程。1910年，埃尔利希与他的助手试验了605个化合物，以期寻找对抗梅毒的药物，结果都失败了，但最后他们在第606个化合物砷凡纳明上获得了成功。1911年，该化合物以商品名洒尔佛散上市，但临床使用中发现该化合物仍具有严重的副作用。1912年，比洒尔佛散更好的衍生物新洒尔佛散上市，而该化合物是埃尔利希测试过的第904号化合物。伴随着高通量筛选、计算机辅助药物设计以及众多自动化技术的实现，对成千上万个化合物进行筛选以寻找先导化合物已经是轻而易举。但从先导化合物到最终新药成功上市，这之中的每一步骤都伴随着推倒重来的风险。作为药物研发人员，应该正确对待每次失败，从失败中寻找原因和出路，坚持、坚持、再坚持，也许下一个就可以敲开成功的大门。

创新是新药竞争力的核心所在

当前在市场销售中大获成功的“重磅炸弹”药物大多都是在相应疾病治疗领域的突破性产品。这种突破表现在更优的安全性、与原有手段不同的作用机制等方面。用于治疗乳腺癌的赫赛汀（曲妥珠单抗）是第一个有靶点的癌症治疗药物。2014年赫赛汀全球销售额达到了巅峰的68亿美元，赫赛汀曾经在很多年的时间里成为全球销售额排名第三的药品，在乳腺癌治疗领域里独树一帜。截至到目前，这类药物中还没有哪一种销售量能够超过赫赛汀。辉瑞的“重磅炸弹”药物立普妥（阿托伐他汀）在上市时已有多种同机制药物在临床上使用，但多项临床试验表明立普妥在安全性和有效性方面都要优于同类竞品。因此，立普妥在1年内由刚上市时的3亿美元销售额增长至10亿美元。2004，立普妥更是成为了世界药物的销售冠军，销售额达到了109亿美元，成为第一个年销售额超过100亿美元的药物。总结这些药物成功的原因，我们可以发现大的治疗领域以及优于同领域竞品的药物性质是两大重要因素。由这两大因素出发，我们来寻找创新的出发点：

• 在大领域内寻找未被满足的临床需求
  大领域意味着大市场和高就诊率。分析了解临床常见疾病的治疗方法的优缺点，可以为研发立项提供方向。
• 关注生理学领域的前沿动态
  生理学领域的前沿动态可以为药物发现提供潜在的靶点。及时跟进这些潜在靶点，是发现first-in-class药物的必要前提。

对于个人工作的启发

由于工作需要，我平时接触了很多中药方面的内容。由于很多中药缺乏系统的整理和研究，很多人对于中药有很大的误解。但不容质疑的是，有很多中药处方都是经过大量的临床应用筛选总结出来的，可以说这部分验方是前人为我们留下的药物发现宝库。本书中提到的强心药洋地黄强心苷的发现过程让我印象特别深刻。这里引述如下：

洋地黄的发现并非一帆风顺，开始时是以失败告终的。维特宁对一位水肿病患者治疗了很久也没见好转。最后，他放弃了，并告诉那个病人他活不了多久了。几个月后，那个病人回来了，而且身体十分健康。她告诉维特宁，她在绝望中从一个吉普寨女人那里得到了一种草药茶，喝了以后就奇迹般的没事了。维特宁找到那个吉普寨女人，并以三块金币（15美元）的价格向她购买了这秘密草药茶的配方。经过对草药茶成分的仔细研究分析，他在其中二十多种成分中正确地推断出紫花毛地黄是其中的有效成分。……今天，从毛地黄叶中得到的洋地黄被进一步确认含有强心苷如地高辛和洋地黄毒苷。

除了洋地黄之外，如抗肿瘤药长春花碱、紫杉醇，降脂药洛伐他汀（中药红曲中即有此化合物），抗疟药青蒿素， 神经系统药物东莨菪碱、毛果芸香碱等都是从植物中发现的。这些例子都说明以临床有效中药验方作为新药发现的切入点，是行之有效的。而这也可能是古老中药焕发新活力的途径。

“以史为鉴，可以知兴替”，也解药物发现史，也可以为我们进行新药研发提供启发和思路。这本书值得每一位从事医药领域工作的人阅读。Jie Jack Li还有另外两本书也值得一看，分别是《“重磅炸弹”药物:医药工业兴衰录》、《创新药物发现:实践、过程和展望》，如有机会也希望能与大家分享。