糖尿病：

• 1型：胰岛素依赖性糖尿病，多发生在35岁以下，胰岛素产生不足，遗传因素较大
• 2型：成人发病型糖尿病，多在35岁以上，胰岛素效果差（受体病变），可调节（生活习惯）

糖尿病的三个检测指标：空腹血糖、餐后血糖和糖化血红蛋白

膳食纤维：

无法被胃肠道吸收、也无法产生能量的多糖，包括可溶性膳食纤维（果胶、琼脂粉等）和不可溶性膳食纤维（谷物粮食蔬菜）。前者具有粘性，能有效吸收大肠中的水分，并降低餐后血糖；后者能促进肠道蠕动，减少排泄物在肠道内的停留时间，具有润肠通便的功能。

• 临床上认为，膳食纤维可以减缓2型糖尿病，但是反映形式有多种

  • a,不同菌株拥有共同的代谢纤维的基因
  • b. 同一菌株对不同含量的膳食纤维反应也不同）

• 当增加膳食纤维时，（i）肠道生态系统中的单个菌株如何反应；（ii）菌株其它成员互作，组成功能菌群，如何对这种新的营养环境做出反应

摘要： 肠道微生物可以通过碳水化合物发酵产生短链脂肪酸(SCFA)，有利于人类的健康，SCFA的缺乏与2型糖尿病有密切的关系。我们用等能量的饮食进行了随机临床研究，结合宏基因组测序，表明被膳食纤维促进的SCFA产生菌在T2DM中减少或者未发生变化。当膳食纤维促进的SCFA产生菌呈现较大的丰度和多样性时，可以增加胰高血糖素类似肽，使参与者的血红蛋白A1c的水平增加。这些积极的反应者可以减少生产者的产生有毒新陈代谢产物吲哚和硫化氢。恢复SCFA产生者的水平可能是治疗T2DM的一种新的生态方法。

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WTP: 全谷物，中药食品和益生元（whole grains, traditional Chinese medicinal foods, prebiotics）
Usual Care: 糖尿病学会定的饮食建议（正常饮食和照顾）
两组均接受阿卡波糖（一种淀粉酶抑制剂）作为标准药物。

How the increased dietary fibers altered the global structure of the gut microbiota

用了172个粪便样品。在四个时间点（0,28,56,84）

strain-level clusters

来源于同一个细菌基因组的基因存在着物理性关联（physically linked），例如有相似的丰度信息。信息分析上，可以利用这一信息对基因进行聚类，找到同一物种或分类单元的基因集合

Overview of co-abundance clustering and the MGS-augmented

共丰度的基因群（CAGs）用 canopy-based algorithm

A high-fiber diet alters the gut microbiota and improves glucose homeostasis in participants with T2DM

A HbA1c的含量大幅减少 B HbA1c < 7%说明血糖得到了很好的控制。 C Fasting Blood Glucose 空腹血糖水平 D 餐后血糖水平 E 小鼠接受菌群移植之后具有较低的血糖水平 F 每个样品的基因的数量在0-28天有大幅度的降低，但是病人的临床病情却有好转，这和多样性越高健康越好的理念不相似。G 422个CAG丰度作为特征的PCA图(0到28天发生了较大的变化)

W和U组的糖尿病患者在膳食纤维干预后，糖化血红蛋白和空腹血糖均有明显下降，但W组的干预效果更为明显。

表型的变化是否与肠道菌群有关（菌群移植）？

W-pre和W-post → 无菌小鼠；U-pre和U-post → 无菌小鼠

To determine causality between the gut microbiota and fiber-induced improvement of host glycemic control

• 干预前和干预后的肠道微生物进行菌群移植到无菌小鼠
• 小鼠的肠道微生物和它们供体的肠道微生物之间更为相似而不是小鼠与小鼠之间
• 菌群移植后，受体无菌小鼠的肠道菌群和供体内的肠道菌群相似，且小鼠的血糖得到有效的控制。

膳食纤维如何改变肠道菌群？

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• a.通过对4个时间点两组人群的172个粪便样本进行宏基因组测序，共找到4,893,833个非冗余的基因。随着膳食纤维干预的进行，W组和U组的基因丰度在28d达到最低，之后趋于稳定（挑战了之前的研究结论：肠道整体的多样性有利于肠道健康）。
• b.菌群的功能也随时间出现一个明显的迁移

膳食纤维的干预对代谢通路的影响

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共鉴定出192,236个碳水化合物活性酶（CAZy）编码基因并分为315个CAZy基因家族。

• a.干预前（0d）干预后的CAZy轮廓有这明显的分离，且CAZy基因数量的明显下降

• b.被富集的基因主要分布在淀粉代谢和菊粉代谢相关的通路上，相反的现象则出现在果胶和黏蛋白代谢相关的通路上

       特定的功能基因丰度、而不是整体基因丰度与肠道健康更密切
  

SCFAs

• a. 在W组，与乙酸和丁酸合成的基因数目明显增加；而在U组中，只有与乙酸合成的基因数目显著增加
• b. 同时乙酸和丁酸也具有相应的变化
  乙酸和丁酸盐可以通过诱导胰岛血糖素样肽1GLP-1和YPP来促进胰岛素的分泌，从而调节血糖

SCFAs的产生菌的变化

154个细菌草图 141个产生SCFAs菌株：79 non-responders；47 negative 和15 positive

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• a.15个SCFAs的生产者（隶属三个门）在膳食纤维干预后，在28d达到最高，之后保持稳定
• b.在W组和U组，膳食纤维干预分别促进了15个和3个Positive responders发生明显的变化（W组中的乙酸和丁酸）

15株SCFAs的产生者促进了高纤维食物的利用，产生的SCFAs减缓了2型糖尿病的病状。

• SCFAs producer的特征：对淀粉、菊粉和阿卡波糖的利用能力强，产生SCFAs高效，对低pH更耐受
• Positive responder：Bifidobacterium. spp，能够通过bifid shunt双歧分流产生ATP和乙酸
• Negative responder：Bacteroides，通常利用动物多糖，对低pH耐受性较差（通常代谢黏蛋白，具有较高水平的色氨酸酶或亚硫酸氢盐还原酶）

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Positive responders 产生SCFAs，降低pH，抑制有害菌生长，促进肠道健康，

Bifidobacterium pseudocatenulatum接种实验

Bifidobacterium pseudocatenulatum

• a.在高纤维饮食干预中（W组），15个positive responders与很多临床指标具有显著相关性
• b.接种后，high-fat diet–induced obesity（HFD）小鼠的空腹血糖恢复正常水平，并且体重、体脂等下降，从而改善了餐后血糖，并增加了乙酸盐浓度。
• c.ASP index在W和U都有所增加，28d达到最高，但是W比U要高
  d.ASP index和HbA1c呈负相关