发表期刊：Molecular Cancer
影响因子：27.7
发表时间：2025年1月6日
研究疾病：头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）
样本类型：肿瘤组织和匹配的正常口腔黏膜组织
样本数量：10例治疗初治的HNSCC样本（7例HPV阳性，3例HPV阴性）和7例正常组织样本
样本分组：HPV阳性HNSCC（免疫热肿瘤）、HPV阴性HNSCC（免疫冷肿瘤）和正常口腔黏膜组织（作为对照）
应用技术：10x 3’scRNA-seq，10x Visium，PhenoCycler-Fusion等
一、研究背景
癌症相关成纤维细胞（CAFs）在肿瘤免疫中扮演着复杂的角色，其既可以促进肿瘤进展，也可能支持抗肿瘤免疫，但其具体机制尚不清楚。在头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）中，HPV阳性和HPV阴性肿瘤表现出免疫热和免疫冷的特征，分别对应着不同的免疫细胞浸润模式。免疫热肿瘤通常对免疫检查点抑制剂反应良好，而免疫冷肿瘤则反应不佳。然而，目前对于CAFs在不同免疫微环境中的亚型差异及其对免疫治疗反应的影响知之甚少。本研究通过单细胞和空间转录组学分析，旨在揭示HNSCC中CAFs的亚型特征及其与免疫微环境和免疫治疗反应的相关性。
二、研究思路
三、研究结论
本研究通过对头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）的单细胞和空间转录组学分析，揭示了免疫热（HPV阳性）和免疫冷（HPV阴性）肿瘤中成纤维细胞亚型的差异及其与免疫微环境和免疫治疗反应的相关性。研究发现，免疫热的HPV阳性HNSCC富含类似滤泡树突状细胞（FRC-like）的成纤维细胞亚型，这些细胞主要与CD4+ T细胞和B细胞共定位，存在于三级淋巴结构（TLS）中，并通过非经典NF-κB信号通路（如通过LTβR信号）调节。相反，免疫冷的HPV阴性HNSCC中富含炎症性成纤维细胞（iCAF），这些细胞与炎症单核细胞和中性粒细胞共定位，通过经典NF-κB信号通路（如通过IL-1β和TNF-α）激活。
此外，泛癌分析显示，FRC-like细胞在多种肿瘤类型中均以低频率存在，但在接受免疫检查点抑制剂治疗的患者中，其丰度与更好的生存结果显著相关。相比之下，iCAF亚型在某些肿瘤中与免疫治疗反应不佳相关。这些发现表明，FRC-like细胞可能支持抗肿瘤免疫，而iCAF则可能抑制免疫反应。
本研究不仅揭示了CAFs在不同免疫微环境中的异质性，还为开发基于免疫微环境的新型免疫治疗策略提供了潜在靶点，可能对改善HNSCC及其他癌症患者的治疗反应和预后具有重要意义。
四、研究意义：
该研究通过单细胞和空间转录组学分析，揭示了头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）中成纤维细胞亚型与免疫微环境及免疫治疗反应的关联。研究发现，免疫热的HPV阳性HNSCC富含一种类似滤泡树突状细胞（FRC-like）的成纤维细胞亚型，这些细胞与三级淋巴结构（TLS）相关，并通过非经典NF-κB信号通路调节免疫反应。此外，研究还识别出一种高炎症性的成纤维细胞亚型（iCAF），其与炎症单核细胞和中性粒细胞共定位，并通过经典NF-κB信号通路激活。这些发现不仅增进了对CAFs在肿瘤免疫中作用的理解，还为开发基于免疫微环境的新型免疫治疗策略提供了潜在靶点，可能对改善HNSCC患者的治疗反应和预后具有重要意义。
五、百奥锐评：
1. 尽管研究仅使用了10例HNSCC患者样本（包括7例HPV阳性和3例HPV阴性）以及7例正常组织样本，样本量较小可能限制了结果的统计功效，难以完全代表整个HNSCC患者群体。然而，研究通过整合外部数据集进行泛癌种分析，显著增强了研究的深度和广度，从而提高了研究结论的普适性和代表性。
2. 尽管单细胞RNA测序（scRNA-seq）技术能够揭示细胞异质性，但其检测到的细胞亚型可能受到细胞分离和测序深度的限制。此外，尽管研究中结合了空间转录组学分析，但空间分辨率仍有限。如果使用如Stereo-seq或10x VisiumHD技术进行空间转录组测序，将会进一步揭示肿瘤微环境的复杂性以及成纤维细胞与周围细胞的相互作用。
3. 研究中通过体外实验验证了某些成纤维细胞亚型的调控机制（如LTβR信号通路对FRC-like细胞的调控）。但研究中未使用动物模型或类器官模型来验证成纤维细胞亚型在肿瘤发生、发展和免疫治疗反应中的功能。体内模型的缺失可能限制了对这些细胞亚型生物学功能的全面理解。
原文链接：https://doi.org/10.1186/s12943-024-02191-9
