文章信息
文章题目：CARM1-mediated hypoxanthine-enriched exosomes rewire inosine metabolism and impair CD8+ T cell antitumor function
文章主题：CARM1 介导的富含次黄嘌呤的外泌体可重塑肌苷代谢并损害 CD8⁺T 细胞的抗肿瘤功能
发表期刊：Cell Death & Differentiation
发表日期：2026/1/24
研究团队：山东大学齐鲁医学院刘发保教授研究团队
组学技术：转录组测序
研究背景
CD8⁺T 细胞耗竭是肿瘤免疫逃逸的关键特征，由肿瘤微环境中的慢性抗原刺激、营养匮乏及免疫抑制因子共同驱动，而肿瘤来源外泌体作为介导免疫逃逸的核心介质，可通过传递生物活性 cargo 实现局部与全身性细胞间通讯，已成为癌症诊断标志物和治疗靶点，但目前外泌体中代谢物的分选调控机制及其对 CD8⁺T 细胞抗肿瘤功能的影响仍未明确；同时，共激活因子相关精氨酸甲基转移酶 1（CARM1）作为 I 型蛋白精氨酸甲基转移酶，在肿瘤发生、治疗耐药及转移中发挥关键作用，是多类癌症的潜在治疗靶点，但其是否通过调控外泌体生物发生参与肿瘤免疫逃逸尚未被阐明，基于此，本研究聚焦上述科学缺口展开探究。
研究思路
研究结论
本研究明确 CARM1 可通过在 R757 位点甲基化 ALIX，促进 ALIX 与 ESCRT 组件结合以加速四跨膜蛋白富集型外泌体的生物发生，且该外泌体可通过 ALIX 的 F676 口袋选择性包装并分泌次黄嘌呤；外泌体携带的次黄嘌呤会进入肿瘤微环境并破坏活化 CD8⁺T 细胞的肌苷代谢，抑制戊糖磷酸途径、糖酵解及核苷酸合成，降低效应细胞因子产生并诱导 CD8⁺T 细胞耗竭，最终介导肿瘤免疫逃逸；而 CARM1 抑制剂与肌苷补充联合使用，能协同增强 CD8⁺T 细胞的抗肿瘤细胞毒性，减少 PD-1⁺TIM-3⁺耗竭型 CD8⁺T 细胞，显著抑制乳腺癌生长，该研究不仅确立了 CARM1-ALIX - 次黄嘌呤轴作为肿瘤免疫抑制的关键机制，更为乳腺癌提供了兼具创新性与潜力的联合治疗新策略。
结果展示
