脑影像学技术概述

目前普遍认为物质成瘾是一种慢性、复发性脑部疾病，成瘾医学的根本目的之一就是明确成瘾行为与脑之间的关系。

脑影像学技术的发展为我们提供了一种完全无创的方法来研究脑功能和结构，从而为行为观察和脑机制研究之间架起了一座桥梁，使得我们在活体上研究成瘾行为及其相应的脑机制成为可能，为成瘾机制研究的突破创造了条件。

因此，应用各种新的影像学技术对药物成瘾进行研究已成为当今的研究热点之一。

一、脑磁共振

（一）功能性磁共振成像

功能性磁共振成像（functional magnetic resonance image，fMRI）是磁共振技术的一项突破。

根据成像原理，fMRI可分为3类：

第一类：基于灌注（perfusion-based）的fMRI，以示踪剂在脑内的时间过程来计算脑血流。

第二类：基于血流（flow-base）的fMRI，可探查大血管的血流变化。

第三类：基于磁敏感对照（susceptibility contrast-based）的fMRI，如血氧水平依赖性（blood oxygenation level dependent，BOLD）方法。

血氧水平依赖的fMRI对神经元活动的敏感性是第一、二类fMRI的2～3倍，故它是最常用的fMRI技术。

二）基于体素形态学分析方法

随着MRI技术以及神经解剖学计算机图像处理技术的飞速发展，Ashburner等2000年正式提出基于体素形态学分析（voxel-base-morphometry，VBM）方法。

VBM是一种基于体素对脑结构磁共振成像自动、全面、客观的分析技术，可以在活体脑进行精确的形态学研究。

VBM通过定量计算分析MRI中每个体素的脑灰、白质密度或体积的变化来反映相应解剖结构的差异，是评价脑部灰、白质病变的一种新的方法，它可以定量检测出脑组织各组分的密度和体积，从而能够检测出局部脑区的特征和脑组织成分的差异。

VBM则具有自动性、全面性、客观性和可重复性等优势，因此目前是应用最广泛的脑结构磁共振成像分析方法（彩图6-1）。

图6-1　氯胺酮成瘾者脑灰质体积下降

（三）MRI弥散成像

1.弥散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI）

DWI与常规MRI不同，它的基础是水分子运动，弥散（diffusion）是指水分子的随机的不规则运动，也称为布朗运动（Brownian motion）。

弥散通常包含各向同性（isotropic）弥散和各向异性（anisotropic）弥散，在人脑组织中，脑脊液及大脑灰质中水分子的弥散近似各向同性弥散，而在脑白质中，纤维素的髓鞘会阻碍水分子的弥散，分子向各个方向弥散的距离不相等，称为各向异性弥散。

Hahn首先在1950年提出水弥散对磁共振信号的影响之后，Stejskal等将其发展成为可测量的磁共振技术。水分子的运动特性可以用弥散敏感梯度方向上的表观弥散系数（apparent diffusion coefficient，ADC）表示。

2.弥散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）

DTI是DWI的进一步发展，它在DWI的基础上加入了至少在6个非共线方向上连续施加弥散敏感的梯度脉冲来采集弥散信息。

DTI技术对脑内神经纤维的细微结构改变较常规MRI敏感，具有显示白质纤维束的特有功能，能够测量白质纤维束的走行方向和结构的完整性。

DTI主要用于评价组织结构的完整性、病理改变及组织结构和功能间的关系，是功能性磁共振成像的一个重要组成部分。

DTI是当前唯一一种能有效观察和追踪脑白质纤维束的非侵入性检查方法

（彩图6-2）。

图6-2　氯胺酮成瘾者各向异性分数值下降

（四）大脑功能连接

尽管单独的脑区具有相对独立的功能，但是一些复杂的、高级的脑功能（例如：成瘾过程）是由一些在解剖部位上并不相邻的多个脑区相互联系，共同形成神经网络才能完成。

目前脑连接包括：

①基于功能像的脑功能连接：主要是对功能信号进行脑功能活动的定位及脑连接分析，功能连接主要分为无向的功能连接和有向的效应连接。

②基于VBM的脑结构连接：分析不同脑区的灰质密度或皮质厚度等特征之间的相关性，并以此相关性作为脑区间结构连接的度量，进而构建脑结构的连接网络。

③基于弥散成像的脑结构连接分析：主要是建立在脑白质纤维追踪的基础上，用白质纤维束来刻画脑区间的结构连接。

（五）磁共振波谱

磁共振波谱（MR spectroscopy，MRS）分析是测定活体内某一特定组织区域化学成分的唯一的无损伤技术，能无创性地观察活体组织内不同物质的代谢情况，全面了解脑功能活动时脑组织的物质能量代谢，是磁共振成像和磁共振波谱技术完美结合的产物，是在磁共振成像的基础上又一新型的功能分析诊断方法。

二、正电子发射型计算机断层显像

正电子发射型计算机断层显像（positron emission computed tomography，PET）是一种通过示踪原理，以解剖结构方式显示体内生化和代谢信息的影像技术，是目前唯一可在活体上显示生物分子代谢、受体及神经介质活动的新型影像技术。

目前广泛用于多种疾病的诊断与鉴别诊断、病情判断、疗效评价、脏器功能研究和新药开发等方面。

在脑显像方面，通过局部脑血流、代谢、神经受体、转运体和基因表达等方面完成脑疾病的检测，并在脑功能检查中显示出自己独特的优势。

三、单光子发射计算机断层成像术

单光子发射计算机断层成像术（single-photon emission computed tomography，SPECT）是将核素标记物注入人体，人体各器官对标记物摄取量不同，放出粒子，当退回到基态时发射的光子不同，探测器测出不同的光子而进行结构功能成像，是较为成熟的一种核素成像技术。利用SPECT原理可以测量显示细胞和分子的生物学活动。

四、脑磁图

脑磁图（magnetoencephalography，MEG）是一种通过测量脑磁场信号，对脑功能区进行定位及评价的新技术。

MEG通过特殊的仪器可测出并记录颅脑的极微弱的脑磁波信号，这种信号经过计算机的数据分析与处理，将获得信号转换成脑磁曲线图，并与MRI、CT或DSA等解剖影像信息叠加整合，即可确定脑内信号源的精确位置和强度，形成脑功能解剖学定位，准确地反映出脑功能瞬时变化状态。

脑磁图是一种新型的脑功能检测技术，它能直接准确地测量脑神经元兴奋时产生的微弱的电磁生理信号，它是无创的，精确程度非常高，时间分辨率可达到毫秒以下，定位到大脑皮质神经活动的空间分辨率约为2mm。

各种成瘾行为的影像学研究进展简介

一、酒精

（一）脑结构改变

众所周知，慢性酒依赖导致广泛的脑结构改变，最早使用气脑造影和CT的研究均发现酒依赖者存在脑室扩大。

结构磁共振则发现酒依赖患者除了全脑灰质和白质的总体积缩小以外，一些特定的脑区如海马、胼胝体、小脑、纹状体等也出现体积减小；

纵向研究发现，酒依赖的脑结构损害在患者停止饮酒后一段时间可以部分恢复；

一项meta分析发现，酒依赖者存在明显的脑白质下降，这种脑白质的损害与停止饮酒时间和是否寻求治疗相关。

使用DTI的研究发现，酒依赖患者额叶白质的各向异性分数（fractional anisotropy，FA）值降低，意味着酒依赖患者额叶白质完整性和微结构的异常，这种异常可能是轴突脱髓鞘导致。

总之，大量研究证实酒依赖患者存在明显的脑灰质和白质的异常，尽管研究结果并不完全一致，目前普遍认为这些脑结构损害与酒依赖患者的工作记忆、注意等认知功能的损害有关。

（二）脑功能改变

功能性磁共振发现酒依赖患者存在脑功能的损害，奖赏范式的fMRI研究发现与正常人相比，酒依赖患者的奖赏系统（主要是伏隔核和中脑腹侧背盖区）在酒精相关的刺激下明显激活，而在非酒精相关的刺激（如正常奖赏）下激活不足。

认知功能任务范式的fMRI的研究发现酒依赖者和正常人执行同样的认知功能任务时，两者激活的脑区和脑环路是不同的，例如，在执行空间工作记忆和注意任务时，正常人前额叶背外侧区激活，而酒依赖者则是前额叶腹外侧区激活；

执行言语工作记忆任务时，酒依赖者有更多的额叶和小脑的脑区激活；

在执行需要积极主动解决问题的任务时，酒依赖者和正常对照激活脑区也存在不同。

目前认为，上述的酒依赖者和正常对照者脑区激活的差异可能与酒依赖者因脑功能受损而出现的代偿性激活增加有关。

情感功能范式的fMRI研究发现，在观察情绪面孔图片任务时，高危年轻酒依赖者比低危年轻酒依赖者脑激活的程度轻一些。

Schulte等总结了酒精急性和慢性使用导致的脑网络的改变，发现无论急性还是慢性酒精使用都导致使用者脑部奖赏环路和执行控制系统出现异常，例如急性使用酒精导致扣带回前部和前额叶的同步性下降，并认为这些研究表明奖赏环路和执行控制系统是未来治疗的重点脑环路。

二、阿片类物质

阿片类物质是指从阿片（罂粟）中提取的生物碱及体内外的衍生物，海洛因是最主要的被滥用的阿片类物质。

（一）脑结构改变

尽管结果并不完全一致，大量研究仍表明海洛因成瘾者存在脑灰质的异常，报道出现灰质密度下降或体积下降的脑区包括：前额叶、扣带回、岛叶、枕叶（楔前叶、枕上回）等，一些研究还发现这种灰质的异常与海洛因使用的时间呈现相关性。

笔者的研究也发现，海洛因成瘾者在额叶、岛叶等脑区存在灰质密度下降，停止使用海洛因1个月后发现上述灰质异常出现了部分的恢复。

这个研究表明海洛因所导致的脑灰质结构异常随着停药时间的延长部分可得到恢复。

总结一下已经报道的海洛因成瘾者灰质异常的脑区：

我们发现这些脑区多与认知控制及行为决策的功能相关，目前认为海洛因成瘾者出现的认知功能等高级功能的损害可能和上述脑区的脑灰质异常有关。

除了灰质异常，研究还发现海洛因成瘾者也存在明显的脑白质异常，脑结构MRI研究发现海洛因成瘾者脑白质密度和体积低于正常对照者，这种白质的异常主要存在于额叶。

DTI可以评估脑白质纤维的微结构完整性，较为精确地显示脑白质的异常。DTI研究发现海洛因成瘾者在额叶、岛叶、顶叶及胼胝体膝部、体部及相应纤维束（上、下纵束）、钩束、终纹等区域的白质完整性受损，并认为海洛因成瘾者脑白质完整性的破坏可能主要以髓鞘破坏为主，轴突保持相对完整。

一些研究还发现海洛因成瘾者的白质纤维完整性的异常改变与海洛因吸食时间相关。

纵向的调查发现海洛因成瘾者的白质纤维完整性的异常随着停止吸毒时间的延长可以出现恢复。

笔者的研究发现，在停止吸毒3天时，海洛因成瘾者的左额中回、左扣带回FA值显著减低，1个月后海洛因成瘾组与健康组相同脑区白质结构差异无显著性，

提示海洛因等阿片类药物所引起的白质损害可能为可逆性而非永久性。

另一个研究也发现海洛因成瘾者胼胝体的完整性可以随着停止吸毒时间的延长而逐渐恢复。

（二）脑功能改变

急性和慢性使用阿片类物质都会导致使用者脑功能的改变，

给大鼠注射海洛因后，fMRI发现未使用过海洛因的大鼠前额叶、扣带回、嗅皮质信号增加，而在丘脑、尾核、豆状核，下丘脑、伏隔核信号下降。

使用过海洛因的大鼠给予急性注射后与未使用过海洛因的大鼠脑区的功能变化类似，只是信号强度较后者有所减少，可能和使用过海洛因的大鼠对海洛因产生了耐受有关。

给人注射阿片类药物芬太尼后，用PET检测发现扣带回、眶额皮质、前额叶内侧、尾状核局部脑血流增加，而颞叶、小脑的局部脑血流则减少。

尽管因检测方法和检测对象的不同而结果不尽相同，但急性使用阿片类物质后，无论人还是动物，其脑功能都发生了变化，而且变化趋势是相似的：都激活了前额叶和扣带回，目前认为这与阿片类物质的正性强化效应相关。

慢性作用是指长期反复使用成瘾物质后人脑发生的一系列变化，目前认为正是由于这些变化，导致了成瘾行为。

因此，了解成瘾物质慢性作用时影响的脑区和神经环路是明确成瘾行为的确切机制以及寻找有效治疗的根本所在。

已有的研究表明，慢性使用阿片类物质导致成瘾者脑灌注和代谢出现异常。一个SPECT的研究发现，阿片物质依赖者存在明显的脑灌注不足，特别是在额叶、顶叶和颞叶；停止吸毒1周后复查，脑灌注不足有所改善。

另一个研究发现阿片类物质依赖者就整个脑而言的灌注是正常的，其中伴有抑郁者的右侧额叶、左侧颞叶灌注不足，伴有反社会倾向者则右侧额叶灌注不足，依赖者左侧颞叶的局部脑血流与MMPI的抑郁评分负相关。

Galynker等用PET检测了3组人员的局部脑代谢，分别是阿片依赖者用美沙酮维持（MM）、阿片依赖者不用美沙酮维持（MW）和正常对照，结果发现MM与对照相比扣带回前部的代谢率明显不同，而MW则介于两者之间。

戒断症状是指停止使用成瘾物质或减少使用剂量或使用拮抗剂占据受体后所出现的特殊的心理生理症状群，其机制是由于长期用药后，突然停药引起的适应性的反跳。

目前认为，它在成瘾行为的形成和保持中起到了很大的作用，同时也是复发的重要原因之一。

了解戒断状态时脑功能的变化可以使我们加深对成瘾机制的理解。

Danos P等用SPECT检测了海洛因依赖者戒断时的局部脑血流，发现多数患者出现局部脑血流不足，涉及颞叶、额叶等，其中颞叶最明显。

另一个研究用注射纳洛酮的方法给阿片类物质依赖者催瘾，结果发现注射纳洛酮使得依赖者出现明显戒断症状，与正常对照相比，依赖者戒断时整个脑的血流量下降，额叶、顶叶血流量下降，丘脑血流量增加，

据此作者认为戒断症状与全脑及颞叶血流量下降有关；有人给用丁丙诺啡治疗的海洛因成瘾者注射纳洛酮，发现戒断症状与扣带回前部的局部脑血流负相关

。用纳洛酮给大鼠催瘾的fMRI研究发现，大鼠的多个脑区功能发生了变化，包括梨状皮质、岛叶、扣带回、内嗅区海马后部，特别是齿状回。

综上所述，在急性戒断状态，阿片类物质成瘾者有明显的脑功能变化，但目前研究一致性较差，需要进行进一步的研究来明确阿片类物质成瘾者戒断症状期所涉及的脑区和神经环路。

渴求是一种病理性的动机状态，通常先于觅药和用药行为，是导致复吸的主要原因之一，理解渴求的生物学本质是理解成瘾行为病理机制的基础。

PET研究表明，出现“想用药”的感觉与额叶下部、眶额皮质的局部脑血流增加明显相关，这些脑区与条件性奖赏有关，渴求还与右侧楔前叶的局部脑血流叶增加相关，这个脑区涉及片段记忆的检索，渴求还与左侧岛叶局部脑血流增加相关，这个脑区涉及刺激的情绪过程。

另一个研究用自传式的录音来引发阿片类物质成瘾者的渴求，发现录音激活了左侧前额叶内侧，左侧扣带回前部局部脑血流，而枕叶局部脑血流下降，渴求的程度与眶额皮质局部脑血流呈正相关。

总的来说，物质成瘾者在渴求时有特征性的脑功能变化，尽管研究结果不尽相同，

但普遍的趋势是渴求涉及了前额叶、扣带回、杏仁核、眶额皮质、基底节、岛叶和伏隔核等脑区，这些脑区与注意、记忆和情绪反应的调节关系密切，也和行为控制、动机和价值突显性的判断有密切的联系。

认知功能范式的fMRI和情感功能范式的fMRI均证明，阿片类物质依赖者和正常人执行同样的功能任务时，两者激活的脑区和脑环路是不同的。结合心理学方法和功能影像学技术，有助于我们进一步揭示成瘾者出现认知功能和情感功能异常的机制。

Volkow ND等总结了基于任务的功能性磁共振成像研究发现，药物成瘾神经环路异常主要存在4方面：

①奖赏环路：包括伏隔核和苍白球；

②动机驱动环路：包括眶额叶皮质和胼胝体；

③学习记忆环路：包括海马、杏仁核、小脑；

④控制环路：包括前额叶皮质、前扣带等。

最近几年，静息态功能性磁共振成像广泛应用于阿片类物质成瘾的研究，静息态功能性磁共振成像可反映脑功能活动状态及检测脑区间的功能连接，其主要分析方法有局部一致性（ReHo）、低频振幅分析（ALFF）和功能连接性分析等。

一项研究比较了海洛因成瘾者与健康者的静息态ReHo值，发现海洛因成瘾者多个脑区的ReHo值低于正常人，下降的脑区包括双侧眶额叶皮质、双侧丘脑背侧核、双侧楔叶以及舌回，而且相关分析显示ReHo改变与海洛因吸食时间呈负相关。

ReHo反映局部脑区自发性神经活动的瞬间一致性，ReHo值降低，说明其神经元活动的一致性降低，提示相应脑区存在功能异常。

研究者认为上述脑区的功能异常可能是海洛因成瘾者的行为决策障碍、抑制性控制缺损及复吸的原因之一。

有研究发现海洛因成瘾者在静息状态下表现为颞叶、海马、后扣带回、楔前叶、右侧额叶背外侧皮质、尾状核等脑区ALFF值减弱，左侧前额叶ALFF值增强。

ALFF反映各脑区在静息状态下自发活动水平的高低，海洛因成瘾者在上述脑区的自发活动水平出现异常可能与成瘾者的定向注意力异常和自我监控能力下降以及渴求有关。

人脑是个复杂的系统，多个神经元、神经元集群或者多个脑区相互连接成庞杂的结构和功能网络，并通过相互作用才能完成脑的各种复杂功能。大脑的功能和结构网络成为近年来的研究热点。有学者研究了海洛因成瘾者的脑功能网络，发现海洛因成瘾者功能网络异常。

三、中枢神经系统兴奋剂

中枢神经系统兴奋剂包括可卡因、苯丙胺类物质、咖啡因等，具有提高中枢神经系统功能活动的作用，欧洲、美洲以可卡因、甲基苯丙胺（冰毒）、亚甲二氧甲基苯丙胺（摇头丸）滥用为主，

亚洲（包括我国）以甲基苯丙胺（冰毒）和亚甲二氧甲基苯丙胺（摇头丸）滥用为主。

（一）苯丙胺类物质对脑结构的影响

研究表明，使用苯丙胺类物质会导致使用者的脑结构发生改变。

2000年一项研究比较了苯丙胺依赖者、可卡因依赖者和正常对照者的脑结构，发现尽管脑容量3组之间没有差异，但苯丙胺依赖组与可卡因依赖组较正常对照组的颞叶灰质体积减少。

另一项MRI的研究显示，甲基苯丙胺滥用者在扣带回、海马和边缘旁皮质有明显的灰质缺失，其中海马体积较正常对照平均减少7.8%，扣带回和边缘旁皮质平均减少11.3%。研究者认为海马体积的减少可能与甲基苯丙胺依赖所致记忆减退有关。

甲基苯丙胺滥用者在其他脑区出现灰质异常也有报道，出现异常的脑区包括：前额叶中回、左侧额内侧回、右侧额中回和右侧中央前回灰质体积减少，双侧岛叶和左侧额中回的皮质灰质密度减少，小脑灰质密度增加等。

甲基苯丙胺依赖所致精神病患者较正常对照者的双侧杏仁核和海马灰质密度降低，

研究者认为，杏仁核的灰质密度降低可能是甲基苯丙胺依赖所致精神病患者的特征性表现。

上述结果提示，苯丙胺类物质滥用可引起额叶、颞叶、岛叶、扣带回、海马及边缘系统灰质体积（密度）的减少。

除了灰质异常，一些研究也发现苯丙胺类物质使用者白质也出现异常。

动物实验表明，甲基苯丙胺暴露可导致额叶、颞叶、顶叶皮质以及海马和扣带束白质纤维的急性崩解与慢性碎裂；

针对人的结构磁共振的研究观察到了甲基苯丙胺滥用者的白质有增生现象，还有研究发现已经戒断的甲基苯丙胺滥用者的胼胝体峡部宽度减少，而膝部弯曲度增加。

DTI的研究发现，苯丙胺类物质损害使用者白质微结构的完整性。

最早使用DTI技术对甲基苯丙胺滥用者进行调查的研究发现：苯丙胺类物质使用者的双侧额叶FA值降低，而且这种异常存在性别差异，仅在男性滥用者存在。

这表明，苯丙胺类物质滥用可破坏额叶白质的完整性，可能与额叶的执行功能障碍有关。

此外，苯丙胺类物质对女性额叶白质的神经毒性较男性弱，这可能与女性雌激素的神经保护作用有关。

以后的数个研究证实了苯丙胺类物质对脑白质微结构的损害，除了额叶，胼胝体膝部、放射冠和海马部位也有FA值减少的报道。

（二）苯丙胺类物质对脑功能的影响

急性使用苯丙胺类物质直接影响脑功能，一项给志愿者静脉直接注射小剂量甲基苯丙胺的研究发现，受试者的眶额皮质中部、扣带回皮质前端及腹侧纹状体3个脑区出现激活，

而且受试者静脉给药后的兴奋程度与扣带回皮质前端及腹侧纹状体的激活存在相关性。

长期使用苯丙胺类物质会导致成瘾者出现认知功能的损害和脑功能异常。

一项对苯丙胺类物质依赖者决策过程中的神经联系的脑功能变化的研究发现，依赖者较正常对照者存在决策功能障碍（更容易受前次结果的影响），而且完成任务时激活的脑区也与正常人不同，主要表现为背外侧前额叶激活较少，未能激活腹内侧皮质。

随后的研究中也有类似的发现：完成相似的认知任务时，与对照者相比，苯丙胺类物质滥用者在前额叶和顶叶表现出神经激活减少。

无论任务成功与否，使用者在眶额皮质、背外侧前额叶皮质、前扣带皮质、左侧中央后回、左侧颞上回和顶叶皮质中表现出神经激活的减少。

苯丙胺类物质成瘾者的吸毒状态可以影响其脑功能，研究发现与处于操守期的依赖者相比，停止吸毒后又复吸的依赖者在学习过程中表现出更多的额下回脑区的激活以及在应答反馈中纹状体、岛叶和额叶激活相对减弱。

另一项研究发现复吸者与未复吸者存在脑功能差异，复吸者在右侧岛叶、后扣带回和颞叶显示出神经激活减弱。

多个磁共振波谱的研究也发现苯丙胺类物质成瘾者在额叶、前扣带回和基底节等部位出现脑代谢物质（包括N-乙酰天冬氨酸、肌酸、胆碱等）的改变，提示苯丙胺类物质成瘾者存在神经元的损害。

（三）可卡因对脑结构和脑功能的影响

不同于欧美，在我国可卡因的滥用相对较少，因此本章对可卡因对成瘾者脑结构和功能的影响不做重点阐述，实际上国外针对可卡因依赖者做了大量的研究，均发现可卡因滥用者存在明显的脑灰质、脑白质损害，急、慢性使用可卡因均导致脑功能的改变，任务范式下的fMRI研究也表明可卡因依赖者存在脑功能的异常。尽管研究结果不完全一致，但边缘系统的扣带回前部、中枢多巴胺能神经系统的中脑腹侧被盖区、伏隔核、杏仁核及额叶皮质等脑区肯定与可卡因成瘾关系密切。

四、烟草

（一）烟草对脑结构的影响

结构磁共振的研究发现，长期吸烟会引起吸烟者脑结构发生变化。

Brody等的研究发现，与不吸烟者相比，吸烟者额叶背外侧区、额叶腹外侧区、左脑前扣带回背侧以及右侧小脑的灰质密度和体积都下降，而前额叶的灰质密度下降与吸烟时间相关。

其他一些研究也得到了类似的发现，报道出现灰质密度下降的脑区还包括枕叶、颞叶，而且这些脑区的灰质密度也与吸烟时间呈负相关。

以上证据表明吸烟者出现灰质密度下降，主要在额叶，但目前尚无法确定这种灰质异常是完全由吸烟引起，还是吸烟与其他因素共同作用导致。

除了灰质异常，吸烟者的脑白质也存在异常。廖艳辉等用DTI技术研究了吸烟者脑白质的情况，发现慢性吸烟组的双侧顶、额区FA值增高。研究者认为该结果支持了慢性吸烟引起双侧顶-额区连接改变的假设。

综上所述，与其他物质依赖类似，吸烟者也存在脑灰质和脑白质的损害，这种损害可能与吸烟者认知等功能损害有关。

（二）烟草对脑功能的影响

烟草急性摄入后引起吸烟者出现欣快等效应，必然也会带来相应的脑功能变化。一项PET研究发现，吸烟者吸烟后纹状体（尾状核、壳核、伏隔核）多巴胺释放增加，吸含有尼古丁和不含尼古丁的香烟均能降低吸烟者的渴求和焦虑，但吸含有尼古丁的香烟导致多巴胺释放更多。其他使用尼古丁口香糖的研究也有类似的发现。

烟草急性摄入还引起脑血流和代谢发生变化，一项研究对现吸烟者、曾经吸烟者以及非吸烟者进行SPECT扫描，结果显示现吸烟者的大脑整体脑血流均低于后两者。

给男性吸烟以及非吸烟者静脉注射尼古丁后，受试者整体以及绝大多数脑区的葡萄糖代谢率出现降低。

一项PET研究发现，急性吸烟可增强吸烟者丘脑、壳核、视觉皮质以及小脑的局部脑血流。

还有研究显示，尼古丁急性使用能增加左额叶皮质区（包括前额叶、前扣带回）的脑血流，但降低了左杏仁核区的局部脑血流；

右脑网状系统的局部脑血流与尼古丁的剂量呈“U”形变化，并与自我报告香烟渴求以及吸烟动机问卷中成瘾分值相关。

由此可见，急性吸烟可降低受试者（包括吸烟者以及非吸烟者）整体脑血流量以及脑葡萄糖代谢率；就局部脑区而言，急性吸烟不仅可影响尼古丁受体丰富脑区，如丘脑、视觉系统等，而且还影响伏隔核、前额叶等与药物奖赏有关脑区。

吸烟者对香烟相关的刺激反应与正常人不同，一项事件相关fMRI研究观察了尼古丁剥夺者在吸烟相关录像的视觉线索刺激下脑功能的变化，发现受试者中脑边缘多巴胺奖赏系统环路（如右侧杏仁核后部、海马后部、中脑腹侧被盖区以及丘脑内侧）以及与视觉空间注意相关的脑区（如两侧额前叶和顶叶以及右梭状回）信号增强。

其他研究发现，吸烟者在吸烟视觉刺激下，视觉空间注意力相关脑区（如前扣带回、顶叶皮质、海马回以及楔叶）以及涉及运动准备和联想脑区（如初级和运动前区皮质、辅助运区）信号增强。

模拟现实技术可以更加真实地再现了既往吸烟场景，研究者发现吸烟者在模拟现实吸烟背景下，前额皮质、前扣带回以及左辅助运动区等脑区信号增强。

还有研究认为吸烟相关视觉线索的即刻反应可激活大脑奖赏环路、边缘系统以及视觉处理系统，而长时间暴露在线索中可激活调节焦虑、警觉和觉醒功能的前扣带回以及作为感知信息的次级处理中心的眶额皮质。

总之，吸烟相关刺激既可作为成瘾药物激活中脑边缘奖赏系统，又可作为靶目标激活视觉注意、记忆、运动以及联想相关脑区。

吸烟对认知功能的影响比较复杂，急性吸入尼古丁可能增强认知，而戒断状态下则导致认知功能水平下降，因此，不同状态下的吸烟者完成认知任务时脑功能变化是不同的。

一项研究检测吸烟者在满足状态和戒断状态下执行N-back任务时的脑功能情况，发现满足状态下吸烟者执行N-back任务是左侧前额叶背外侧区激活相对较少，随着难度增加，激活强度增加，而戒断状态下的吸烟者其前额叶背外侧区激活程度不随难度增加而改变。

其他认知功能范式下的fMRI研究均证实：不同状态下的吸烟者和正常人在执行认知任务时脑激活方式不同，尼古丁戒断后注意相关脑区（如顶叶、尾状核等）以及执行功能相关脑区（如前额叶）存在激活不足。

五、氯胺酮

关于氯胺酮的研究相对较少，廖艳辉等较为全面地评价了氯胺酮成瘾者脑灰质、白质以及脑功能的情况。

在脑结构方面，他们首次报道氯胺酮依赖者存在双侧额叶区和左侧颞-顶叶区脑白质完整性的损害；而且，双侧额叶区的脑白质的损害程度与使用氯胺酮的总量相关，说明使用氯胺酮越频繁、量越大，对脑白质的损害也越大。还首次报道了氯胺酮依赖者的双侧额叶灰质体积下降，分析了氯胺酮依赖者使用氯胺酮的相关因素与脑灰质体积的关系。

在脑功能方面，他们首次发现氯胺酮依赖者静息状态下前扣带回的BOLD信号ReHo降低；额叶中央前回的BOLD信号ReHo增强。额叶中央前回的ReHo值增加与总的氯胺酮使用量和对氯胺酮的渴求呈负相关。

六、小结

对大脑机制的探索一直是最吸引科学家的工作之一，以前限于科学和技术水平，研究者把大脑信息处理过程称之为“黑箱”，即对其中的过程是完全不了解的。

从20世纪90年代开始，随着神经科学、脑科学的逐步发展和壮大，人们对大脑活动的机制了解越来越多，近年来美国和欧洲又分别提出了“脑计划”，试图阐明大脑活动的机制。

脑科学是在传统的心理学、生物学、信息科学、计算机科学、生物医学工程等学科交叉的层面上发展起来的一门新兴学科，其中影像学技术手段为脑科学的发展提供了重要的支持。

药物成瘾是一种复杂的脑部疾病，涉及遗传、心理、行为、社会等多种因素，影像学技术的发展为脑功能和成瘾行为之间架设了一座桥梁，大大促进了成瘾机制的研究水平。

正如本章所述，国内外的研究者利用多种影像学技术手段，在脑结构层面、脑功能层面和脑功能连接层面发现各种物质成瘾患者都与正常人存在不同。

这些结果对我们进一步了解物质成瘾的机制、治疗靶点的确定以及疗效的判定都有积极的意义。

但是我们必须指出，现有的结果并不能完全解释复杂的成瘾现象，既往的研究倾向于探索特定脑区结构与功能和成瘾之间的关系，试图对成瘾及其相关的认知、情绪等障碍进行功能定位。

然而，人脑是由约100亿个神经元组成的一个高度复杂的网络，其任何一个功能的实现应该都是各个脑区之间协同作用的结果。神经网络而不是某个特定脑区可能对成瘾的机制更加重要，

因此，脑连接网络研究可能将为进一步深入窥探大脑内部的神经活动规律以及各种神经精神疾病的发病机制等重大神经科学问题提供更重要的信息。

随着更新的影像学技术手段和数据分析方法的不断推出，加上与遗传学等多种研究方法联合应用，我们有理由相信，影像学研究必将会推动我们对成瘾本质的了解。

（王绪轶）

参考文献

1.Nagel BJ，Kroenke CD. The useof magnetic resonance spectroscopy and magnetic resonance imaging in alcohol research[J].Alcohol Res Health，2008，31（3）：243-246.

2.Borogovac A，Asllani I. Arterial Spin Labeling（ASL）fMRI：advantages，theoretical constrains and experimental challenges in neurosciences[J].Int J Biomed Imaging，2012，2012：818456.

3.Sullivan EV，Harris RA，Pfefferbaum A. Alcohol’s effects on brain and behavior [J]. Alcohol Res Health，2010，33（1-3）：127-143.

4.Monnig MA，Tonigan ST，Yeo RA，et al. White matter volume in alcohol use disorders：A meta-analysis[J].Addict Biol，2013，18（3）：581-592.

5.Schulte T，Oberlin BG，Kareken DA，et al. How acute and chronic alcohol consumption affects brain networks：Insights from multimodal neuroimaging[J].Alcohol Clin Exp Res，2012，36（12）：2017-2027.

6.Wang X，Li B，Zhou X，et al. Changes in brain gray matter in abstinent heroin addicts[J].Drug Alcohol Depend，2012，126（3）：304-308.

7.Wang X，Yu R，Zhou X，et al. Reversible brain white matter microstructure changes in heroin addicts：a longitudinal study[J].Addict Biol，2013，18（4）：727-728.

8.Volkow ND，Wang GJ，Fowler JS，et al. Addiction circuitry in the human brain[J].Annu Rev Pharmacol-Toxicol，2012，52：321-336.

9.周旭辉，王绪轶，郝伟.尼古丁依赖的功能影像学研究进展[J].中国临床心理学杂志，2007，15（5）：489-492.

10.Liao Y，Tang J，Fornito A，et al. Alterations in regional homogeneity of resting-state brain activity in ketamine addicts[J].Neurosci Lett，2012，522（1）：36-40.

11.Liao Y，Tang J，Ma M，et al. Frontal white matter abnormalities following chronic ketamine use：a diffusion tensor imaging study[J].Brain，2010，133（7）：2115-2122.

12.Liao Y，Tang J，Corlett PR，et al. Reduced dorsal prefrontal gray matter after chronic ketamine use[J].Biol Psychiatry，2011，69（1）：42-48.