Gut | 胰腺癌特异性的粪便微生物群

原创 图灵基因 图灵基因 2022-04-01 07:03

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西班牙和德国的科学家们在粪便样本中发现了27种微生物的基因特征，可以识别出胰腺导管腺癌（PDAC）高危人群，PDAC是最常见的胰腺癌形式。由西班牙国家癌症研究中心（CNIO）的Núria Malats博士和海德堡欧洲分子生物学实验室（EMBL）的Peer Bork博士领导的研究人员表示，虽然基因特征的高预测值可以作为定义高危人群的生物标志物，如果新报告的研究结果能够在临床试验中得到验证，该小组也可以代表一种诊断PDAC的非侵入性方法，即使是在早期阶段。

“复杂的生物统计学和生物信息学分析使我们能够构建27种源自粪便的微生物（主要是细菌）的特征，这些微生物可以很好地区分胰腺癌病例和对照组，无论是处于最晚期还是最早期阶段。”Malats和Bork指出。

研究人员在《Gut》上的一篇题为“A fecal microbiota signature with high specificity for pancreatic cancer”的论文中报告了他们的工作。一项专利申请已经提出，以开发一种快速、经济、无创的胰腺癌诊断试剂盒。

胰腺癌是全世界第十二大最常见的癌症，但在未来几十年内，它将变得更加普遍。PDAC患者的前景尤其糟糕，每20名患者中只有不到1人能存活五年或更长时间。

这在很大程度上是因为诊断往往是在疾病进展时进行的，而且缺乏有效的治疗选择。扫描、组织样本、尿液和血液样本用于诊断PDAC。但研究人员表示，迫切需要侵入性较小的诊断方法，尤其是在早期阶段。“在许多情况下，一旦发现胰腺癌，就为时已晚。”他们指出，“我们需要在症状出现之前对疾病进行早期诊断。为此，我们需要确定和界定风险人群，并进行良好的筛查测试，以便在癌症仍然可以治愈时检测出来。”

他们在论文中进一步指出，“小规模研究提出了基于胰腺组织、尿液和血清的PDAC标记物，但适用性有限。然而，目前临床上还没有针对PDAC的筛查工具——尤其是在早期疾病阶段……因此，用于早期检测PDAC的敏感且负担得起的测试可以改善结果。”

最近的证据表明，微生物组的变化——消化道中数以万亿计的细菌、真菌和其他微生物——可能在胰腺癌的发展和进展中起作用。然而，作者指出，将研究结果转化为用于临床环境的PDAC特异性微生物组特征“在很大程度上仍未得到探索”。

为了更详细地研究微生物组与PDAC之间的可能关系，研究人员进行了一项病例对照研究，涉及来自136名个体的数据，包括57名新诊断患者、50名对照组和27名慢性胰腺炎患者，后者是胰腺癌的已知风险因素。参与者都在流行病学和临床水平上进行了深入表征，并采集了唾液、粪便和胰腺组织样本来分析他们的微生物组。这些受试者是从西班牙马德里（Ramon y Cajal医院）和巴塞罗那（Vall Hebron医院）的两家医院招募的。

与预期相反，并未发现口腔微生物组与胰腺癌相关，但粪便微生物与胰腺癌有关。与患有慢性胰腺炎和没有任何一种疾病的人相比，研究人员在PDAC患者的粪便样本中发现了明显的微生物特征。胰腺癌是一种病因非常复杂的疾病，具有多种危险因素，如年龄、肥胖、糖尿病、慢性胰腺炎、吸烟、大量饮酒、血型、癌症家族史等。为了避免偏差，并确保鉴定出的微生物与胰腺癌相关，而不是与肥胖、糖尿病或其他风险因素相关，作者在分析中对这些临床和人口统计学变量进行了控制。“这种分析水平在胰腺癌宏基因组研究中是前所未有的。”研究人员说。

机器学习技术确定了某些物种的特征丰富性和其他物种的相对稀缺性。癌症患者的粪便样本中富含史密斯甲烷杆菌、核梭杆菌、异卡氏菌、非典型韦荣球菌和细金拟杆菌，而prausnitzii粪杆菌、coprocola拟杆菌、双歧双歧杆菌或timonensis罗姆布茨菌则被耗尽。

研究人员认为，无论疾病进展到何种程度，这种微生物特征始终可以识别出患有该疾病的患者，这表明特征性微生物组特征很早就出现了，并且粪便微生物组可能会发现早期疾病。

预测能力是使用受试者工作特征（AUROC）曲线下的面积来评估的，AUROC曲线是测试识别和排除给定条件的能力的图形表示。ROC曲线下0.5的区域对应随机概率，而1代表完全准确。在这种情况下，AUROC曲线达到了0.84。

当微生物特征与糖类抗原19-9的血液水平相结合时，准确度进一步提高，达到0.94。糖类抗原19-9是一种指示胰腺癌的生物标记物，但也指示其他各种情况。这是目前唯一获得FDA批准的一种用于监测胰腺癌进展的非侵入性检测。

然后，微生物特征的预测能力在另外一组76名德国人中得到了验证，其中44人患有胰腺导管癌，32人没有。该团队根据25项研究的公开数据分别验证了基因特征，这些研究涉及5792个样本，涵盖9种不同的健康状况，包括其他癌症和2型糖尿病（胰腺癌的危险因素）。“此外，我们还根据独立采样但经过一致处理的德裔人群和25项不同研究（n=5792）中不同健康状态的外部人群验证了我们的宏基因组分类器。”

导管胰腺癌患者的口腔、粪便和胰腺组织样本的微生物特征相似，表明它们可能密切相关。“我们的数据是严格的观察性和横断面数据。”研究人员承认，“然而，有强有力的迹象表明，已确定的粪便微生物组变化不仅仅是胰腺功能受损或其全身影响的结果，尽管不能排除间接影响。”

他们指出，尽管目前的筛查项目针对的是胰腺癌聚集的家庭，这些家庭只占疾病负担的10%，但在这些筛查项目中，包括粪便分析以识别已识别的微生物特征，可能有助于检测其他风险人群。“总而言之，所描述的粪便微生物组特征使强大的宏基因组分类器能够以高疾病特异性检测PDAC，与现有标志物互补，并有可能实现成本效益高的PDAC筛查和监测。”

研究小组还指出，鉴于之前关于胰腺癌与肠道微生物组之间可能存在联系的研究，“我们认为，目前提出的PDAC相关细菌种类的研究可能与诊断用途无关，为未来疾病预防和治疗干预提供了有希望的切入点。”

在一篇相关评论中，佛罗里达大学的Rachel Newsome博士和Christian Jobin博士警告说：“尽管这些发现很有希望，但由于研究的横断面性质，这些发现的临床价值有限，因此，在对其临床影响得出结论之前，需要使用前瞻性队列对预测性标记物进行测试。”他们补充说，需要进一步的研究来确定微生物特征是否是胰腺癌所特有的，而不是与其他类型的癌症共享的。

尽管如此，这项研究代表着“对（导管胰腺癌）预测标记物的产生的重要贡献，并强调了微生物群在癌症监测中的关键作用……代表了非侵入性癌症检测的重大进展。”Newsome和Jobin写道。他们表示，这项工作“明确了微生物组特征和PDAC之间的联系，代表了非侵入性癌症检测的重大进展。”

部分资助了这项研究的全球癌症研究中心的首席执行官Helen Rippon博士进一步评论说：“这一新突破建立在越来越多的证据之上，即微生物组——与我们体内细胞并存的微生物的集合——与癌症的发生有关。这一发现的惊人之处在于，患者粪便样本中的微生物组可用于帮助早期诊断胰腺癌。早期发现和诊断与开发治疗方法一样，是开始新的癌症治疗的重要途径。”

“胰腺癌是在过去几十年中，我们发现存活率几乎没有改善的癌症之一。当它已经扩散到身体的其他部位时，通常诊断较晚，而且人们的治疗选择非常有限。这项研究为一种有效、无创的胰腺癌早期诊断方法提供了希望。”