文章标题: 基于内皮衰老的生存预后和免疫治疗反应预测的转录组学泛癌特征
泛癌单细胞基因集|内皮细胞衰老
文章标题: 基于内皮衰老的生存预后和免疫治疗反应预测的转录组学泛癌特征
PMID: 36978029
主要内容：
（一）内皮细胞衰老的特异性及其在肿瘤中的表现
• 在多种癌症中，内皮细胞的衰老水平显著高于肿瘤细胞及肿瘤血管中的其他细胞。
• 该衰老特征通过单细胞RNA测序数据被明确识别，显示内皮细胞在肿瘤微环境中的独特生物学状态。（根据FRIDMAN的GSVA评分的中位数将TEC分为高衰老细胞(HS-TEC)和低衰老细胞(LS-TEC)）
（二）EC.SENESCENCE.SIG的构建及其生物学意义
• 基于内皮细胞衰老相关基因，构建了泛癌症的转录组签名EC.SENESCENCE.SIG。
• 该签名与促肿瘤信号通路活性正相关，反映了肿瘤促进性免疫细胞反应的失衡。
• 功能富集分析显示，EC.SENESCENCE.SIG主要富集于细胞粘附和细胞间相互作用相关通路。
（三）使用EC.SENESCENCE.SIG对信号通路、免疫细胞反应和患者生存率进行泛癌预测。
• 高EC.SENESCENCE.SIG的GSVA评分与超过十种癌症的患者总体生存（OS）显著相关，表现为生存率降低。
• 结合临床数据和EC.SENESCENCE.SIG风险评分，构建了列线图模型，提高了临床生存预后的准确性。
• 高EC.SENESCENCE.SIG评分与肿瘤免疫细胞浸润模式显著改变相关。
• 具体表现为促肿瘤的M2型巨噬细胞浸润增加，抗肿瘤的CD8+ T细胞浸润减少。
• 内皮细胞衰老通过MIF和半乳糖凝集素依赖的信号通路促进与免疫细胞的相互作用。
（四）使用EC.SENESCENCE.SIG预测抗PD-L1/PD-1或抗CTLA-4免疫检查点阻断反应
研究通过分析发现，TCGA 队列中抗 PD-L1/PD-1 免疫治疗反应的泛癌预测因子 TMB 与 EC.Aging.Sig 在 13 种癌症中呈负相关，初步提示其预测潜力；经 3 个 bulk RNAseq 数据集验证，免疫治疗抗性患者的 EC.Aging.Sig GSVA 评分更高且该信号在 GSEA 中显著富集，2 个 scRNAseq 数据集也显示免疫治疗抵抗患者内皮细胞中 EC.Aging.Sig 相关基因富集；基于 13 个 RNAseq 数据集（仅未治疗患者），用 10 种机器学习算法构建并优化模型，选定 AUC 最高（0.72）的 “KKNN” 模型，其在 6 个外部队列中 AUC 为 0.66-0.79；与 6 种现有泛癌预测模型对比，EC.Aging.Sig 在涵盖 5 种癌症的 6 个队列中均表现优异（AUC 超 0.66），泛癌预测性能更优。
（五）EC.SENESCENCE.SIG相关泛癌预后模型的构建与验证
研究发现，TCGA 队列中抗 PD-L1/PD-1 免疫治疗泛癌预测因子 TMB 与 EC. SENESCENCE.Sig 在 13 种癌症中呈负相关，初步提示其预测潜力；经 3 个 bulk RNAseq 数据集验证，免疫治疗抗性患者 EC. SENESCENCE.Sig 的 GSVA 评分更高且该信号在 GSEA 中显著富集，2 个 scRNAseq 数据集也显示免疫治疗抵抗患者内皮细胞中 EC.Aging.Sig 相关基因富集；基于 13 个仅含未治疗患者的 RNAseq 数据集，用 10 种机器学习算法构建并优化模型，选定 AUC 最高（0.72）的 “KKNN” 模型，其在 6 个外部队列中 AUC 为 0.66-0.79；与 6 种现有泛癌预测模型对比，EC. SENESCENCE.Sig 在涵盖 5 种癌症的 6 个队列中均表现优异（AUC 超 0.66），泛癌预测性能更优。
（六）基于EC.SENESCENCE.SIG相关风险评分的泛癌生存临床预后列线图构建
研究先发现 TCGA 队列中抗 PD-L1/PD-1 免疫治疗泛癌预测因子 TMB 与 EC. SENESCENCE.Sig 在 13 种癌症中呈负相关，初步提示其预测潜力；再经 3 个 bulk RNAseq 数据集验证，免疫治疗抗性患者 EC. SENESCENCE.Sig 的 GSVA 评分更高且该信号在 GSEA 中显著富集，2 个 scRNAseq 数据集也显示免疫治疗抵抗患者内皮细胞中 EC. SENESCENCE.Sig 相关基因富集；随后基于 13 个仅含未治疗患者的 RNAseq 数据集，用 10 种机器学习算法构建并优化模型，选定 AUC 最高（0.72）的 “KKNN” 模型，其在 6 个外部队列中 AUC 为 0.66-0.79；最后与 6 种现有泛癌预测模型对比，证实 EC. SENESCENCE.Sig 在涵盖 5 种癌症的 6 个队列中均表现优异（AUC 超 0.66），泛癌预测性能更优。
（七）EC.SENESCENCE.SIG的预后特征筛选
研究采用随机森林、XGBoost、LASSO 三种机器学习算法，从其包含的基因中筛选 TCGA 泛癌队列总生存期相关的特征基因，分别得到 50 个、9 个、9 个基因，取交集获得 ITGA5、TGM2、FSCN1 这 3 个核心基因；进一步分析发现，TCGA 队列 20 种癌症中 FSCN1 在肿瘤组织均上调，ITGA5 和 TGM2 仅 70% 癌症中上调，且 33 种癌症中 FSCN1、ITGA5 高表达与 10 余种癌症生存受损相关，TGM2 高表达与 5 种以上癌症不良预后相关，提示这 3 个核心基因或可作为泛癌预后生物标志物。
总结
方法：基因集评分+泛癌单细胞+泛癌预后+机器学习筛选特征基因
#泛癌单细胞 #机器学习
