Nat Comm | 多重网络多层次映射基因和相互作用了解罕见病机制

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罕见病通常由单一基因缺陷引起，但寻找原因和评估这些缺陷的影响是非常复杂和困难的。由维也纳大学的一个团队领导的研究人员现在开发了一个多重网络，可以在多个层面绘制所有基因及其相互作用，并改进了对基因缺陷的识别和对其后果的评估。

“多重网络整合了不同的网络层，映射了我们身体不同层次的生物组织，从基因组到转录组、蛋白质组和表型。”研究负责人Jörg Menche博士解释说。他是奥地利科学院分子医学研究中心的兼职首席研究员，维也纳大学教授，Max Perutz 实验室（维也纳大学和维也纳医科大学的合资企业）研究小组组长。“通过绘制蛋白质相互作用和机制图，我们还可以更好地描述那些在疾病中的作用以前未知的蛋白质，从而更快地追踪基因缺陷。”

该团队在《Nature Communications》上发表了一篇题为“Network analysis reveals rare disease signatures across multiple levels of biological organization”的论文，报告了其发展和对该网络的初步评估。

作者说，在过去的20年里，DNA测序技术的进步使科学家们能够发现6000多种罕见疾病的遗传基础。与通常以多种遗传和环境因素复杂相互作用为特征的常见疾病不同，罕见疾病通常可以追溯到单个缺陷基因。因此，对基因缺陷及其表型后果进行有针对性的解码和分析，为了解体内潜在机制和选择有针对性的治疗策略提供了重要信息。“因此，罕见疾病提供了独特的机会，可以机械地剖析基因畸变与其表型后果之间的关系，从而为有针对性的治疗策略提供信息。”该团队继续说道。

然而，寻找个别疾病的原因通常是漫长而昂贵的。研究人员指出：“……这些个人努力的成本和延长的时间线也突出了需要新的、系统的方法来研究大量仍未确定特征的罕见疾病。”实际和概念上的挑战也仍然存在。“传统上，罕见病的研究遵循一种基因、一种途径、一种疾病的模式。将知识从一种罕见疾病转移到另一种罕见疾病，以及调查不同疾病之间的差异和共性的系统方法仍然缺失。”

Menche 及其同事利用多重网络开发了一种新的系统方法来研究罕见的、未表征的疾病。“……我们引入了一种多重网络方法来整合不同的网络层，这些网络层代表了从基因组到转录组和表型的不同生物组织规模。”他们说。

Menche 的研究小组多年来一直致力于使用分子网络分析更好地了解遗传相互作用，以改善罕见疾病的诊断和治疗。在他们目前的研究中，第一作者、Menche研究小组的CeMM博士生Pisanu Bupamalai构建了一个多层网络，映射了超过2000万个基因关系，其中包含从蛋白质相互作用到表型相似性的信息。为此，科学家们整合了一个包含3700多种具有已知遗传基础的罕见疾病的综合数据集。“我们构建了一个由超过2000万个基因关系组成的多重网络，这些基因关系被组织成46个网络层，跨越基因型和表型之间的六个主要生物学尺度。”研究人员指出，“对3771种罕见疾病的综合分析揭示了各层中不同的表型模块。这些模块可以被利用来从机制上剖析基因缺陷的影响，并准确预测罕见疾病候选基因。”

研究负责人Menche进一步解释说：“多重网络整合了不同的网络层，这些网络层映射了我们身体不同层次的生物组织，从基因组到转录组、蛋白质组和表型。通过绘制蛋白质相互作用和机制，我们还可以更好地描述那些在疾病中的作用以前未知的蛋白质，从而更快地追踪基因缺陷。”

Buphamalai补充说：“我们以蛋白质之间在物理和功能水平上的相互作用为指导。这使我们能够得出关于潜在缺陷基因以及相关影响的结论。与单独考虑这些网络相比，我们的网络方法将发现关键基因畸变的概率提高了三倍。”正如研究小组进一步指出的那样，“对所有已知遗传原因的罕见疾病的网络特征进行系统表征，使我们能够识别决定特定规模生物组织对特定罕见疾病重要性的连接模式。”

一方面，多重网络的模块化设计使得量化特定罕见疾病对特定生物组织水平的影响成为可能。这意味着确定某些细胞、组织形式、器官等是否特别受到遗传缺陷的影响。另一方面，也可以测量某些分子过程对疾病的重要性。“正是由于其复杂性、分子序列和过程的联系，我们的多重网络比单独查看每个网络更加强大和成功。”Menche指出，“它还可以更容易地预测遗传缺陷的可能后果。”

与Ludwig Boltzmann罕见和未确诊疾病研究所的首席研究员兼CeMM兼职首席研究员Vanja Nagy博士合作，利用来自已知潜在遗传缺陷的神经系统疾病患者的数据，成功地测试了该网络的功能。“我们的研究展示了如何在网络医学的背景下使用庞大的数据集来解决罕见疾病研究中的几个实际和概念挑战，以改善诊断和治疗，造福患者。”Menche说。

“我们的研究结果表明，疾病模块形式可以应用于罕见疾病，并可以推广到物理交互网络之外。”科学家们总结道，“这些发现为应用基于网络的工具进行跨规模数据集成开辟了新途径……我们对46个网络层（包含超过2000万个相互作用）的分析表明，可以在广泛的相关基因关系中识别疾病模块。我们进一步发现，模块化程度表明了疾病相关干扰对特定生物组织水平的影响，从而确定了相应层面数据集的疾病相关性。”