Weekly Pharmaceutical News - Issue 6（Oct 15-19, 2018）

每周药物新闻 - 第6期

中国医药行业政策

★ 全国药政工作会召开，明确7项重点任务

15日，全国药政工作会议在京召开，明确7方面重点任务：保障短缺药品供应、实施国家基药制度新政策、落实“两票制”、提高药品供应保障能力、开展药品临床综合评价、推进国家药物政策体系和协调机制建设。其中对于药品临床综合评价，计划分三步走：(1)首先试点儿童用药、抗肿瘤用药和心血管用药，于2018年底之前建立评价体系；(2)2019年，完成3类重疾和10个基药的试点工作；(3)2020年起，全面完成建设协调中心，专家委员会和地方评价基地。计划建立关联机制，使评价结果将用于药品费用负担控制、临床用药结构调整、基药和短缺药目录的遴选和调整、医药创新研发等。此举或将使药占比管理从对医疗机构整体水平的控制走向精细化，回归医学规律。

★ 违法八项，长生生物被罚91亿或致退市

16日，NMPA和吉林省药监局依法对长生生物违法违规生产狂犬病疫苗做出行政处罚。长生生物存在涉四部法律的八项违法事实。依据行政处罚管辖有挂规定，公司被撤销狂犬病疫苗批件(国药准字S20120016)和生物制品批签发合格证，及吊销《药品生产许可证》。公司被没收违法产品、所得，并顶格处罚违法生产、销售货值金额3倍罚款，合计91亿元。14名涉案责任人员被罚不得再从事药品生产经营活动。涉嫌犯罪的，由司法机关依法追究刑事责任。同日，公司也收到了证监会的行政处罚及市场禁入事先告知书。同日，公司公告称设立狂犬病疫苗专项赔偿金，用于支付疫苗续种补种、损害赔偿、民事诉讼赔偿、损害认为、咨询服务及临床观察等费用。多项处罚和赔偿后续可能会导致公司存在暂停上市或退市风险。据传可能国务院即将出台《关于改革和完善疫苗管理体制的意见》，NMPA拟成立疫苗监管研究中心，随后于年底前出台疫苗管理法。

★ 黑龙江公布未过一致性评价暂停交易药品名单

18日，黑龙江省药品集采网公示第一批因未通过一致性评价而暂停交易药品名单，包括5个品种(苯磺酸氨氯地平片、头孢呋辛酯片、富马酸替诺福韦二吡呋酯片、蒙脱石散、瑞舒伐他汀钙片)，27个药品，涉及京新药业、国药集团、贝克生物、万辉双鹤等多家知名企业。暂停交易的政策依据为国办2016年2月发布的《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》所述同品种通过一致性评价的企业达3家以上，集采不再选用未过的品种。随一致性评价的推荐，将来会有更多品种被暂停交易。相关产品如通过一致性评价则可恢复交易。目前此政策至少有黑龙江、江西、浙江、广西、陕西、甘肃、辽宁、福建、吉林、河北、天津、湖南12省响应。除黑龙江省外，江西省首批暂停交易名单已于8月公布，涉6家药企的6个产品，包括苯磺酸氨氯地平片(5mg)(康普药业、京新药业、辅仁药业、红林制药)，贝克生物的富马酸替诺福韦二吡呋酯(300mg)和仙河药业的蒙脱石散(3g)。其中京新药业、贝克生物和仙河药业的产品在两省都被暂停交易。

药企间合作并购

★ 辉正医药与北京诺华和山德士签署产品中国独家推广服务协议

15日，海正药业董事会同意孙公司辉正(上海)医药科技与北京诺华制药和山德士(中国)制药签署三款成人慢性阻塞性肺病(COPD)维持治疗药品：马来酸茚达特罗吸入粉雾剂(昂润Onbrez)，茚达特罗格隆溴铵吸入粉雾剂用胶囊(杰润Ultibro)，格隆溴铵吸入粉雾剂用胶囊(希润Seebri)在中国的独家推广服务协议。根据慢性阻塞性肺病全球倡议(Global

Initiative for Obstructive Lung Disease, GOLD)的指导原则的推荐，马来酸茚达特罗是全球首个新一代超长效β2激动剂(LABA)，有疗效、安全性和经济性优势，为B组一线用药；格隆溴铵是全球第二个长效毒蕈碱受体拮抗剂(LAMA)，较第一代的噻托溴铵，在恶化率改善、生活改善方面有优势，为B-C组一线用药；两者的复方制剂疗效明显优于市场现有产品，是D组一线用药。根据协议，辉正将里程碑式向诺华支付不可折扣不可返还的签约金2亿元人民币。17日签署的补充协议规定诺华将把合计净销售额中的一定比例作为推广服务费用支付给辉正(<10亿, 50%-65%；10-20亿, 40%-50%; >20亿, 19%-48%)。

★ 诺华宣布21亿美元收购Endocyte

18日，诺华宣布与Endocyte公司达成并购协议，将以每股24美元的价格收购后者的所有流通股，预计估值总额为21亿美元。Endocyte公司开发与显影剂联用的靶向偶联药物，包括潜在的全球首创在研放射配体疗法(RLT)177Lu-PSMA-617，用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)。该药靶向大多数mCRPC患者中存在的前列腺特异性膜抗原(PSMA)，结合后再用放射方法扩大效价，已显示出良好的2期数据(NCT03392428)，相关结果发表于《Nature Review Urology》《Lancet Oncology》。目前正在开展全球性随机、开放、平行分组的3期临床试验(NCT03511664, VISION, PSMA-617-01)，在进展期PSMA+ mCRPC患者(预计750人) 中主要比较接受177Lu-PSMA-617+最佳支持性/最佳标准治疗(BSC/SC)和只接受最佳支持性/最佳标准治疗的总生存期(OS)。

★ 武田拟收购夏尔制药获得日本公平交易委员会批准

18日，武田药品工业株式会社(Takeda Pharmaceutical Co Ltd)宣布其在今年5月8日公布的拟以620亿美元收购夏尔制药(Shire plc)的交易已获得日本公平交易委员会无条件批准。此项收购之前已获得美国、中国和巴西等多个重要司法管辖区监管机构的无条件批准，此次在日本获得反垄断批准是完成交易过程中的重大一步。此项收购还需要获得其余的监管批准和两家公司股东的批准。武田目前正在等待欧盟反垄断监管机构的批准，预计将于11月6日得出结论，但是如有疑虑将会开启一个长达4个月的调查。

中国仿制药、生物类似药动态

★ 先声药业瑞舒伐他汀钙片(舒夫坦)通过一致性评价

16日，先声药业子公司南京先声动员制药收到NMPA关于瑞舒伐他汀钙片(10mg)的一致性评价补充申请(CYHB1850014)的批件，这是今年先声药业继蒙脱石散之后又一过评的产品。瑞舒伐他汀钙片不属于289目录品种，是目前唯一有4家企业(5个产品)通过一致性评价的品种，其中正大天晴的10mg作为首仿进入上市目录集，京新药业的10mg/5mg和海正药业的10mg均已过评。此药为选择性HMG-CoA还原酶抑制剂，是目前最新的他汀类药物，可用于治疗原发性高胆固醇血症(IIa型，包括杂合子家族性高胆固醇血症)或混合性血脂异常型(IIb型)，由阿斯利康研发，2006年获批进入中国，商品名可定(Crestor)，含5/10/20mg 3个规格。2017年国内重点城市公立医院前三季度总销售额为4.88亿元，阿斯利康、鲁南贝特、京新药业和正大天晴分别占市场份额69.1%、16.6%、7.5%和5.3%。

★ 海正药业替格瑞洛片获得FDA暂时批准文号

16日，海正药业公告称控股子公司海正药业(杭州)收到美国FDA通知，其申报的替格瑞洛片(90mg)的ANDA申请已获得暂时批准(ANDA号208575)，待原研专利(US6525060, US7250419, USRE46276)在2019年12月到期后，才能获得在美国销售资格。替格瑞洛由阿斯利康研发，为首个可逆结合、直接起效、口服给药的P2Y12(血小板二磷酸腺苷)受体抑制剂，适用于急性冠状动脉综合征(ACS)的治疗，2017年全球销售额超10.79亿美元。在2017年欧洲心脏病学会(ESC)新公布的双联抗血小板治疗(dual antiplatelet therapy, DAPT)指南中，替格瑞洛和氯吡格雷同为I类推荐，但替格瑞洛优先，只有存在替格瑞洛相关禁忌症或高出血风险时，才会选择氯吡格雷。该药2012年11月在中国获批，商品名倍林达(Brilinta)。2017年信立泰挑战阿斯利康原研专利，今年1月专利被宣告在中国无效。信立泰于2017年3月按新规4类化药申报上市(CYHS1600219)，11月以首仿为由纳入优先审评，在今年8月获批(国药准字H20183320)，视同通过一致性评价。

★ 一致性评价进展

截至18日，CDE共受理一致性评价受理号451个，涉及166家企业的178个品种，通过受理号72个(41个品种)。289目录药品目前仅19个品种通过(含视同通过)。15日，海正药业首家申报吗替麦考酚酯胶囊一致性评价补充申请(CYHB1850245)获CDE承办，该药品(250mg)去年11月已获得美国FDA批准上市(ANDA号204077)，预计将会被以与FDA批准药品同生产线为由纳入优先审评。该药为免疫抑制剂，用于预防同种肾移植病人的排斥反应及治疗难治性排斥反应，由罗氏开发。根据IMS数据，吗替麦考酚酯胶囊(250mg)在2017年上半年全球销售额约1.71亿美元，中国市场约5684万美元。16日，浙江医药首家申报注射用盐酸万古霉素一致性评价(CYHB1850261)获CDE承办。该药为肽类抗生素，是治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)感染的一线用药，由礼来原研，1997年进入中国市场。目前国产批文仅3条，属于浙江医药(H20033366)和海正药业(H20084268, H20084269)。17日，华润双鹤首家申报头孢克肟分散片一致性评价(CYHB1840103)获CDE承办。头孢克肟是口服第三代头孢类抗生素，用于敏感菌所致感染，由日本藤泽药品工业株式会社(Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd)原研。2017年国内等级医院销售额达10亿元，位列口服头孢类药物销售排名第二。

中国创新药动态

★ 香雪生命科学与Athenex的TCR-T临床展现初步成果

15日，香雪生命科学(Xiangxue Life Sciences, XLifeSc)和Athenex宣布接受TCR-T细胞疗法(TCR affinity enhancing specific T-cell therapy, TAEST)患者的初步临床结果良好。XLifeSc是香雪制药的全资子公司，今年7月与Athenex达成协议，成立合资企业，拥有除中国大陆外TAEST技术的全球使用权。此次临床试验(NCT03159585)由香雪在中国进行，用对NY-ESO-1抗原有高亲和力，且基因型为HLA-A*02:01的T细胞(TAEST16001)治疗经标准疗程失败的9名晚期实体瘤患者。最初3名回输患者中2名经历病情稳定期，分别存活6、10个月。1名肺癌患者出现肿瘤减小、疼痛减轻、皮下转移灶软化等良好现象。之后4-9名患者在回输前增加清淋环节，2名患者的肿瘤灶减少40%以上；另2名患者出现明显肿瘤坏死，局部疼痛缓解；其余患者病情稳定超60天。两公司将于国际科学会议上公布更详细的报告。

★ 康宁杰瑞双特异性抗体KN026在美获批临床

16日，康宁杰瑞宣布其自主研发的HER2双特异性抗体(KN026)的IND申请获得FDA批准，预计不久将启动美国临床试验。KN026是采用自有Fc异二聚体技术平台(charge repulsion improved bispecific, CRIB)开发的双特异性抗体，可识别HER2上的两个不同表位。临床前数据显示，与罗氏的Herceptin(trastuzumab) + Perjeta(pertuzumab)联合用药相比，KN026具有优效或等效的作用，对HER2低表达和trastuzumab抗性肿瘤株也有抑制效果。目前，Herceptin和Perjeta的全球销售额合计达百亿美元左右。2017年10月，该药国内IND申请(CXSL1700095)获CDE承办，今年4月获批。9月17日，首例患者入组一项单臂、开放、剂量递增的1期临床研究(CTR20180690, KN026-CHN-I-001, NCT03619681)，以评估KN026静滴给药在HER2+晚期恶性乳腺癌和胃癌患者(预计20人)种的安全性、耐受性、药代动力学和初步疗效。

★ 福祈制药与药明康德合作JAK1抑制剂将开启1期临床

18日，江苏食药监局发文称无锡福祈制药(Wuxi Fortune Pharmaceutical)与药明康德合作研发的1类化药酪氨酸激酶JAK1(Janus kinase 1)抑制剂WXFL10203614将在无锡市人民医院启动1期临床研究。该药可通过抑制细胞内与细胞因子相关的JAK激酶，特别是JAK1的活性来中断从细胞因子到STAT(signal transducer and activator of transcription)的信号传导途径，导致细胞因子和其他炎性介质的合成和分泌减少，从而抑制炎症，减少滑膜炎入侵软骨，起到阻止类风湿关节炎(RA)的进程和治疗的作用。在两种关节炎模型(CIA, AIA)中，与托法替尼(tofacitinib)相比，选择性更高，可通过减轻对JAK2的抑制来减轻对造血系统的影响；且稳定性好，半衰期长，同等给药剂量和频率下，药效显著优于托法替尼。

全球药物研发动态

★ FDA批准辉瑞PARP抑制剂治疗乳腺癌

16日，FDA批准辉瑞的Talzenna(talazoparib, BMN673)上市，用于治疗携带生殖系BRCA突变(gBRCAm)(有害或疑似有害)，HER2阴性的局部晚期或转移性乳腺癌。此药之前被FDA授予优先审查资格。Talzenna是继阿斯利康的Lynparza、Clovis的Rubraca及Tesaro的Zejula之后，FDA批准的第4款聚ADP-核糖聚合酶(PARP)抑制剂。BRCA突变会导致肿瘤细胞DNA修复机制受损，而Talzenna可阻断PARP酶的活性和将PARP酶束缚在DNA损伤位点，这会导致肿瘤细胞的合成致死。此药的获批是基于一项关键性的随机、开放的3期试验(NCT01945775, EMBRACA)，其中431例gBRCAm、HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者以2:1的比例接受talazoparib或医生选择的单药化疗方案的治疗。结果显示t组和化疗组中位无进展生存期(PFS)分别为8.6和5.6个月(p<0.0001)，且t组的客观缓解率(ORR)是化疗组的2倍以上(62.6% vs 27.2%，p<0.0001)。

★ Dupixent治疗慢性鼻窦炎3期临床疗效优异

16日，赛诺菲与再生元(Sanofi/Regeneron)联合宣布，评估Dupixent(dupilumab, SAR231893)治疗病情控制不佳的慢性鼻窦炎伴鼻息肉(chronic rhinosinusitis with nasal polyposis, CRSwNP)成人患者的2项关键性3期试验(NCT02898454, NCT02912468)达到了所有主要终点和次要终点。在2项试验的24周共同主要终点方面，以皮质类固醇鼻腔喷雾剂标准护理作为背景治疗，接受皮下注射Dupixent的患者鼻塞/阻塞严重程度分别改善了51%和57%，而安慰剂组的患者分别改善了15%和19%。同时，Dupixent组患者鼻息肉评分分别降低27%和33%，安慰剂组分别增加4%和7%。在次要终点方面，Dupixent组对系统性皮质类固醇或手术的需求显著减少、嗅觉和慢性鼻窦炎症状改善。Dupixent是特异性抑制炎症因子IL4/IL13过度激活信号的全人源单抗，于2017年3月获批，是全球首个治疗中重度特应性皮炎(AD)的生物制剂。2017年2月，dupilumab注射液在中国申请临床(JXSL1700010)，今年7月获批。9月，一项随机、双盲、安慰剂对照、剂量递增的1期试验(CTR20181441)，以哮喘和特异性皮炎为适应症，准备评估在中国健康受试者(约30人)中单次皮下注射dupilumab的安全性、耐受性和药代动力学。

★ 艾伯维Imbruvica联合Gazyva一线治疗CLL/SLL获FDA优先审查

17日，艾伯维(AbbVie)宣布FDA已受理了Imbruvica(ibrutinib, 依鲁替尼)联合罗氏Gazyva(obinutuzumab, 奥妥珠单抗)用于治疗初治慢性淋巴细胞白血病(CLL)或小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)成人患者的补充新药申请(sNDA)，并授予优先审查资格。如该申请获批，则此联合用药将成为FDA批准的一线治疗CLL/SLL的首个无化疗(chemotherapy-free)抗CD20组合方案。此申请基于5月公布的一项随机、多中心、开放、平行分组的3期临床(NCT02264574, PCYC-1130-CA)的数据，初治CLL/SLL成人患者(预计212人)随机接受连续6个周期的ibrutinib 420mg加oblinutuzumab 1000mg或苯丁酸氮芥加oblinutuzumab 1000mg。结果显示前方案显著延长了无进展生存期(PFS)，达到了研究终点。Imbruvica由艾伯维子公司Pharmacyclics与强生子公司杨森生物技术联合开发和商业化，每日口服一次，通过阻断B细胞受体信号复合物中的关键信号分子BTK(Bruton’s tyrosine kinase) 来阻断介导B细胞不受控制增殖和转移的信号通路。单药及组合疗法针对广泛类型的血液系统恶性肿瘤展现出强大的疗效。依鲁替尼(伊布替尼)胶囊(JXHS1600066)作为5.1类进口化药于2017年8月在中国获批。