Cancer Dis | 分化疗法抑制AML细胞分化过程的酶，治疗白血病
原创 图灵基因 图灵基因 2021-12-13 07:03
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20世纪80年代末，科学家们开发了一种治疗急性髓系白血病（AML）（一种血癌）的新方法。它被称为分化疗法，对许多患者来说是一种真正的治疗方法。这种治疗方法的工作原理是触发具有癌症特征的细胞继续发育和成熟，从而产生不同的非致病类型。
不幸的是，这种治疗方法只适用于一小部分患有该疾病特定亚型的患者，即急性早幼粒细胞白血病（APL）。“很长一段时间，它被认为是一次性的。”宾夕法尼亚大学兽医学院助理教授M. Andres Blanco博士说。
现在，Blanco及其同事已经确定了一种触发AML分化的新方法——根据发表其研究的团队的说法，该方法有可能治疗更广泛的AML患者。他们的研究结果发表在《Cancer Discovery》上的一篇题为“KAT6A and ENL form an epigenetic transcriptional control module to drive critical leukemogenic gene expression programs”的文章中。
他们的研究确定了一种调节AML细胞分化过程的酶。在细胞系和动物模型中，研究人员发现，抑制这种酶，特别是与其他抗癌疗法结合使用，会导致AML细胞失去与侵袭性生长相关的特性。这些细胞也开始退出细胞周期，走向成熟成为一种新的细胞类型。
“表观遗传程序在急性髓系白血病（AML）中失调，有助于强化分化停滞的致癌状态。为了确定AML细胞命运的关键表观遗传调节因子，我们在AML细胞中进行了以分化为中心的CRISPR筛查。”研究人员写道。
该筛选将组蛋白乙酰转移酶KAT6A鉴定为一种新的髓系分化调节因子，可驱动关键的致白血病基因表达程序。我们证明KAT6A是一种新描述的转录控制模块的启动子，其中KAT6A催化的启动子H3K9ac与乙酰赖氨酸读取器ENL结合，而乙酰赖氨酸读取器ENL又与染色质因子网络合作以诱导转录延长。
“对KAT6A的抑制在体外和体内都具有很强的抗AML表型，这表明KAT6A小分子抑制剂可能对AML的单分化或组合分化治疗具有很高的治疗价值。”
“AML的预后通常很差，五年生存率低于50%。”该研究的资深作者和共同通讯作者Blanco说，“如果像这样的方法与其他疗法相结合，可以使癌症的侵袭性降低，那就值得注意了，可以帮助很多患者。”
所有细胞都来源于干细胞，遵循不同的分化途径以达到最终的命运。Blanco的实验室对细胞特性的表观遗传调控特别感兴趣；换句话说，除了生物体的DNA序列外，其他因素如何影响细胞的成熟。
“我真的被这个想法所吸引，从表观遗传的角度来看，基因组中的每个细胞都有相同的DNA，除了任何罕见的突变，但可以承担完全不同的功能。”Blanco继续说道，“这真是太神奇了。”
Blanco及其同事了解了分化治疗在APL患者中的成功经验，旨在更全面地了解哪些分子参与者参与了AML细胞分化的表观遗传调控。为了选择候选者，他们使用CRISPR-Cas9系统进行了筛选，该系统可以引导与细胞中特定蛋白质相关的RNA片段，导致它们被删除，然后以一种可以使用各种分析进行评估的方式影响细胞功能。在这种情况下，他们正在寻找被删除时会影响细胞分化的蛋白质。
一种影响细胞分化的筛选蛋白质是KAT6A，这是一种被称为组蛋白乙酰转移酶的酶，它可以对DNA进行修饰，帮助激活表观遗传的基因表达。虽然之前没有在AML的背景下研究KAT6A，但当研究人员查看对癌症患者基因表达数据进行编目的数据库时，他们发现AML患者的KAT6A水平高于任何其他类型癌症患者或非癌症患者。
在进一步了解其活性后，研究人员从人类AML细胞系中去除了KAT6A，发现细胞生长更慢。当他们操纵细胞使其具有较低水平的KAT6A时，分化标志物增加，表明这种酶在某种程度上阻碍了细胞的分化。
为了了解KAT6A在动物体内的作用，研究人员在AML细胞系中阻断了KAT6A，然后将其转移到免疫缺陷小鼠体内。他们发现，与接受含有该蛋白的AML细胞的小鼠相比，接受敲除KAT6A细胞的小鼠生长速度更慢，寿命更长。
Blanco和他的团队现在确信KAT6A通过阻止分化来支持AML的生长，他们的目标是确定KAT6A所采取的步骤以及与之相互作用的其他分子，以完成这项任务。作为一种组蛋白乙酰转移酶，KAT6A可以向组蛋白（DNA围绕的蛋白质）添加三种不同修饰中的一种。当研究人员仔细观察与白血病相关的基因时，他们发现这三种基因中的一种，H3K9ac，通常与基因的开启或关闭有关。
在搜索了一个包含大量关于哪些基因在功能上与癌细胞的增殖和存活相关的信息的数据库后，他们发现了一种叫做ENL的蛋白质，它在H3K9ac接受与KAT6A催化相同的乙酰修饰后结合H3K9ac。“当我们搜索这个数据库时，肯定有一个‘啊哈！’的时刻。”Blanco指出。
这一发现有助于研究人员理解KAT6A是一种被称为“写入器”的东西，它“写入”H3K9ac的修改，而ENL是一种“读取器”，接受该修改并对其采取行动。“KAT6A为ENL的工作奠定了基础。”Blanco说。
有了对AML分化调控的新认识，研究团队希望继续进行抑制KAT6A的实验，看看他们是否能够创造一种新的分化疗法——能够治疗更多类型的AML患者的疗法。
