引言：
空间转录组技术近年来发展迅猛，已广泛应用于组织空间定位、细胞空间图谱解析、空间细胞互作及微环境生态位挖掘等多个维度。随着Stereo-seq、Visium HD、Xenium等单细胞分辨率平台的成熟，基于空间组学的高分文章层出不穷——那么，究竟什么样的研究设计才能脱颖而出、发表于Nature、Cell等顶刊？
本文将为大家分享5篇2026上半年在Nature和Cell发表的高分文献，希望能为大家的研究提供帮助！
案例一：人类健康肝脏精细分区图谱
发表期刊：Nature
发表时间：2026年3月
影响因子：48.5
技术平台：10X Visium、Visium HD、MERFISH、PhenoCycler、snRNA-seq
样本情况：人类（8例活体健康供体LHD，含不同脂肪变性程度；8例病变旁"正常"组织）；跨物种验证包括小鼠、野猪、家猪、牛
DOI：10.1038/s41586-026-10377-y
研究背景：
构建人类组织基因表达图谱长期受限于健康样本的获取。既往研究多依赖神经死亡供体（NDD）或病变旁"正常"组织作为对照，但前者存在缺血性损伤、代谢紊乱及死后RNA降解，后者受局部或系统性病变微环境影响，均无法代表真正的生理稳态。肝脏因其独特的再生能力，可从活体健康供体（LHD）中获取移植前样本，为建立无偏倚的健康参考图谱提供了可能。肝小叶的功能分区（zonation）沿门脉–中央轴精确调控代谢、解毒与合成功能，但人类肝脏的高分辨率空间表达参考图谱长期缺失，严重制约了肝病病理机制的精准解析。
研究结果：
本研究联合Visium、VisiumHD、MERFISH和snRNA-seq四种技术，对16例肝脏样本进行空间转录组分析。研究发现，活体供体肝脏（LHD）与病变旁"正常"组织存在显著且广泛的转录差异，证实LHD才是更可靠的健康基准。基于Visium数据构建门脉–中央轴分区坐标后，研究鉴定出1,141个肝细胞基因呈现显著分区表达；关键功能如糖异生（PCK2）、尿素循环（OTC、NAGS）、脂质合成（FASN）及葡萄糖转运（GLUT2/SLC2A2）在人类中呈中央区富集，与小鼠及其他哺乳动物的门脉区模式截然相反，揭示人类肝脏分区的物种特异性。进一步利用VisiumHD（2μm级分辨率）结合机器学习对H&E图像进行像素分类，研究对肝细胞按脂质含量进行原位分层，追踪到早期脂肪变性过程中核编码线粒体蛋白表达下降、而线粒体编码RNA代偿性上调的动态分子程序。该研究为健康人肝脏建立了空间分子参考标准。
小结
本文是Visium HD等前沿空间技术构建人类器官参考图谱的里程碑工作。通过多平台空间组学联用，研究不仅纠正了"病变旁正常组织"作为健康对照的偏差，更首次在人类原位水平系统解析了肝脏分区的物种特异性，并将空间分辨率提升至Visium HD单细胞层级，结合AI图像分析揭示早期脂肪变性的分子轨迹。、
案例2 三阴性乳腺癌化疗响应的肿瘤生态型
发表期刊：Nature
发表时间：2026年3月
影响因子：48.5
技术平台：scRNA-seq、Xenium （5k panel）、Visium HD、Visium
样本情况：人早期初治三阴性乳腺癌（TNBC）；共108例患者，其中101例进行scRNA-seq，44例进行Xenium空间转录组分析（含新鲜活检及FFPE样本）
DOI：10.1038/s41586-026-10469-9
研究背景：
三阴性乳腺癌（TNBC）占乳腺癌的10%-20%，因缺乏雌激素受体、孕激素受体及HER2表达，治疗手段有限，新辅助化疗（NAC）是早期患者的标准方案，但仅40%-50%患者能达到病理完全缓解（pCR）。TNBC具有显著的患者间异质性与肿瘤内异质性（ITH），传统bulk测序分型无法精确解析肿瘤微环境（TME）中各类细胞的贡献，且既往单细胞研究队列规模小（仅2-34例）、缺乏治疗反应数据，更缺少空间维度信息。因此，如何在组织原位解析癌细胞状态与免疫/基质细胞的空间互作，成为提升TNBC精准诊疗的关键瓶颈。
研究结果：
本研究对108例初治早期TNBC患者开展scRNA-seq（101例，42.8万个细胞）及多平台空间转录组分析，联合运用Xenium5k、Visium与VisiumHD三种技术。研究基于纯癌细胞数据定义了4种患者级别内在亚型（Archetypes）、13个癌细胞Metaprograms，并鉴定出49个TME细胞状态；进一步通过细胞共现网络构建出8种Ecotypes（多细胞协调群落）。借助Xenium单细胞分辨率空间数据，研究在组织切片上精准验证并识别出10个跨患者重复出现的空间Niche：如pCR相关N2 niche富集干扰素响应癌细胞（M5-interferon）与CD8-TIFN/Mac-IFN免疫细胞；N9 niche呈现三级淋巴结构（TLS）样特征；而RD（残余病灶）相关N4 niche则富集EMT/缺氧癌细胞与促血管生成巨噬细胞。该研究充分证明，空间转录组技术能够揭示传统单细胞或bulk测序无法捕捉的肿瘤空间组织规律，为化疗反应预测与精准分型提供了全新视角。
小结：
本文是空间转录组技术应用于肿瘤异质性研究的标杆性工作。通过scRNA-seq联合Xenium、VisiumHD、Visium的三平台策略，研究不仅定义了TNBC的分子亚型与细胞程序，更创新性地提出Ecotype与空间Niche概念，将多细胞群落的空间共定位与化疗响应紧密关联，并成功构建基于13个基因的临床预测模型。
案例3：致癌与抑瘤力量在良性-恶性转化过程中汇聚于祖细胞微环境
发表期刊：Cell
发表时间：2026年5月
影响因子：42.5
技术平台：单细胞转录组测序、Xenium 480基因定制panel、smFISH
样本情况：小鼠（KPLOH基因工程小鼠模型）
DOI：10.1016/j.cell.2026.03.032
研究背景：
胰腺导管腺癌（PDAC）是预后极差的实体恶性肿瘤，p53突变是其从癌前病变向浸润癌恶性进展的关键驱动事件。然而，p53从杂合子状态向完全缺失的自发丢失（LOH）过程极为罕见且难以捕捉，传统bulk测序或单细胞解离技术不仅丢失了细胞的空间位置信息，更无法在组织原位解析癌前阶段不同细胞状态的分布、转化及与微环境的空间互作关系。因此，如何在组织切片上原位追踪p53功能丧失的时空轨迹，并阐明其驱动的细胞命运重编程，成为PDAC早期干预研究的核心瓶颈。
研究结果：
本研究构建KPLOH小鼠模型，利用单细胞转录组测序联合Xenium与smFISH技术，系统绘制了从癌前病变到恶性肿瘤进展谱系中的细胞异质性图谱。研究鉴定出癌前阶段的6种转录状态（Neuroendocrine、Tuft、ADM、Gastric-like、Cycling、Progenitor-like），发现p53缺失显著驱动细胞向Progenitor-like（祖细胞样）状态转化，并伴随经典p53靶基因（Cdkn1a、Bax、Mdm2）的表达失活。通过smFISH空间原位检测，研究在癌前胰腺组织中直接观察到p53靶基因与祖细胞标志物Msn的共定位关系，证实p53功能丧失与干性程序激活存在明确的空间关联，为PDAC早期恶性转化的分子机制提供了单细胞分辨率的原位证据。
小结：
本文是Xenium定制panel与smFISH联合解析肿瘤早期恶性转化的代表性研究。通过在胰腺癌前病变阶段成功捕捉到p53杂合子丢失的罕见过渡态，并原位定位p53缺失驱动的Progenitor-like干性程序激活，研究揭示了PDAC发生初期的关键细胞命运决定节点。该工作充分展示了空间转录组技术从"描绘细胞图谱"到"追踪恶性转化轨迹"的深层应用价值，为理解"癌前病变如何走向浸润癌"提供了高分辨率的时空分子依据。
文献案例4：基于空间生态型的肿瘤微环境无创分析
发表期刊：Nature
发表时间：2026年5月
影响因子：48.5
技术平台：10x Visium、Visium HD、MERSCOPE、Xenium 、scRNA-seq
样本情况：涵盖10种癌症类型（癌与黑色素瘤），132例肿瘤标本；及近100例黑色素瘤患者血浆cfDNA
DOI：10.1038/s41586-026-10452-4
研究背景：
肿瘤微环境（TME）中由免疫、基质和恶性细胞构成的多细胞生态系统是组织功能的基本单元，深刻影响癌症进展、免疫逃逸和治疗反应。然而，现有分析方法要么局限于少量预定义蛋白标志物，要么忽略空间信息，且临床评估依赖侵入性肿瘤活检，存在显著采样偏差和难以纵向监测的瓶颈。尽管循环游离DNA（cfDNA）已成为有前景的非侵入性分析物，但尚未建立用于TME多细胞生态系统评估的液体活检方法。因此，如何在空间维度上系统识别TME的多细胞协调群落，并将其转化为可无创检测的标志物，成为肿瘤精准诊疗亟待突破的关键挑战。
研究结果：
本研究开发了Spatial EcoTyper机器学习框架，整合来自10种人类癌症和黑色素瘤的超过1,000万个单细胞及spot级别空间转录组（涵盖MERSCOPE、Xenium、Visium/Visium HD等6种空间平台），鉴定出9种空间生态型（SEs）。这些SEs具有跨癌种保守性、独特的空间地理特征和临床结局关联：如SE7（肿瘤边缘富集，含8种淋巴细胞/髓系/基质谱系，STAT1高表达，抗原加工呈递相关）和SE8（肿瘤核心富集，含GZMB⁺ T细胞、CCL8⁺巨噬细胞，代谢活跃）与免疫检查点抑制剂（ICI）获益显著相关；而SE5（FAP⁺癌相关成纤维细胞与APOE⁺ M2样巨噬细胞，TGFβ1相关）预示更短生存期。研究进一步开发Liquid EcoTyper深度学习模型，首次实现从血浆cfDNA甲基化谱无创恢复SEs，在78例黑色素瘤患者中证实血浆SE7/SE8水平与ICI持久获益和无进展生存期显著相关，且预测效能优于TMB和PD-L1等传统标志物。
小结：
本文是空间转录组技术从"组织切片"迈向"液体活检"的里程碑式研究。通过Spatial EcoTyper整合六种空间转录组平台，研究定义了9种跨癌种保守的空间生态型（SEs），揭示TME多细胞群落的空间地理学规律；并创新性地开发Liquid EcoTyper，首次从血浆cfDNA甲基化数据无创推断肿瘤空间微环境特征，在黑色素瘤免疫治疗中展现出优于传统标志物的预测价值。该研究为空间组学发现的临床转化提供了"组织-液体"联合分析案例，打通了从空间图谱到无创诊断的技术闭环。
文献案例5：糖尿病肾病的空间图谱揭示B细胞富集亚群
发表期刊：Nature
发表时间：2026年4月
影响因子：48.5
技术平台： Xenium 5K、CosMx 1K、snRNA-seq、IMC、Bulk RNA-seq
样本情况：人（Homo sapiens）肾脏FFPE组织，64例样本（58例患者，涵盖健康对照与不同病程DKD患者）
DOI：10.1038/s41586-026-10363-4
研究背景：
糖尿病肾病（DKD）是慢性肾病及终末期肾衰竭的首要病因，具有显著的临床与分子异质性，传统治疗手段难以实现精准干预。尽管既往研究已通过单细胞测序描绘了肾脏细胞图谱，但该技术在组织解离过程中丢失了关键的空间位置信息，无法解析肾脏复杂三维结构中的局部微环境互作及细胞空间组织模式。因此，如何利用单细胞分辨率的空间转录组技术在保留组织原位架构的前提下，系统构建DKD的分子空间图谱、定义疾病相关生态位（niche）并发现可指导临床分型的生物标志物，成为当前肾脏研究亟待突破的方向。
研究结果：
本研究整合Xenium 5K（16例，951,041细胞）与CosMx 1K（48例，3,386,822细胞）两大单细胞空间转录组平台，联合snRNA-seq参考图谱（150例），通过scVI/scANVI算法构建了迄今最大规模的人类肾脏跨平台空间图谱（总计超500万细胞），鉴定出20种细胞类型及11个跨平台保守的空间生态位（niche）。研究首次在DKD中定义了五种损伤肾小管微环境（injured tubular microenvironment），其中促纤维化微环境（profibrotic ME）在DKD中显著扩张，并与肾功能（eGFR）呈显著负相关（r = –0.6，P < 0.001）。更具突破性的是，研究在DKD患者中发现了一类以B细胞为主导的三级淋巴样结构（TLS）样免疫微环境，该微环境嵌套于促纤维化生态位内，通过Xenium原位检测到CXCL13-CXCR5趋化轴及TNFSF13B-TNFRSF13C配体-受体信号的空间共定位，IMC蛋白成像进一步证实其中存在大量CD20⁺ B细胞、CD4⁺ T细胞及Ki-67⁺增殖B细胞，并表达AICDA和IRF4等活化标志，提示局部存在活跃的B细胞应答与抗体产生。基于该B细胞特征基因集，研究将DKD患者分为B⁺ DKD（8.4%）与B⁻ DKD（91.6%）两个亚型，Kaplan-Meier分析显示B⁺亚型三年内肾脏终点事件（透析、移植或eGFR下降≥40%）风险显著更高（P = 0.02）。研究进一步开发了含14种蛋白的血浆标志物panel，在UK Biobank（n=3,309）中验证其对DKD进展的预测效能显著优于临床模型（AUC = 0.70 vs. 0.63），为B细胞靶向治疗的生物标志物分层提供了关键依据。
小结：
本研究通过Xenium 5K平台空间转录组技术，联合snRNA-seq参考图谱，构建了超500万细胞的人类肾脏跨平台空间图谱，系统定义了11个保守空间生态位及5种损伤肾小管微环境。研究首次在DKD中发现了一类嵌套于促纤维化生态位内的B细胞富集三级淋巴样结构（TLS）样免疫微环境，并据此定义了快速进展的B⁺ DKD亚型，实现了从空间组学发现、多组学验证到临床标志物开发的完整闭环。
