2018年美国免疫学家James P Alison因在1996年证实了阻断细胞毒T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)能增强T细胞的抗肿瘤反应而获得了诺贝尔生理学医学奖。同年获奖的还有日本免疫学家Tasuku Honjo，因其对程序性死亡受体1(PD-1)研究的突出贡献。沉甸甸的诺奖充分肯定了免疫疗法在江湖中的至尊地位。
第一代CAR-T细胞早在1993年问世，第二代CAR-T于1998年进入临床前研究，2013年《科学》杂志评出的年度十大科学突破排行榜中，免疫疗法高居榜首，成为继手术、化疗、放疗、肿瘤靶向治疗后的新一代肿瘤治疗手段。
简单来说， CAR-T疗法是医生先从患者的血液中提取出T-细胞样本，随后对这些T-细胞进行再造，从而让它们的表面上生成名为嵌合抗原受体（CARs）的特殊结构。当这些CAR T-细胞被重新注射到患者体内时，这些受体或许能帮助T-细胞识别、攻击人体内的癌细胞。
图片来源：CAR T-细胞疗法 - Dana-Farber Cancer Institute | Boston, MA
自2013年全球第一篇CAR-T治疗成人急性淋巴细胞白血病（ALL）临床研究发表，2017年FDA先后批准CD19 CAR-T细胞治疗B-ALL和大B细胞淋巴瘤。CAR-T细胞疗法确实拓宽了某些癌症特别是某些血癌的治疗选择，但其局限性也非常明显。例如癌细胞上可变的抗原表达模式可能导致“治疗逃逸”。此外，CAR-T细胞可能耗竭，甚至被癌细胞本身抑制。免疫抑制肿瘤微环境导致CAR-T对致密实体瘤缺乏疗效，因此迄今为止，CAR-T疗法仅被批准用于B细胞恶性肿瘤的治疗，尚无实体瘤临床应用。
峰回路转，就在2021年12月30日，一篇关于新型CAR-T细胞的文章发表于自然杂志子刊Nature Chemical Biology——合成酶武装的杀伤（Synthetic Enzyme-Armed KillER cells， SEAKER）细胞。SEAKER细胞作为升级换代的CAR-T细胞，结合了免疫细胞搜寻靶标的能力以及局部生成强效抗癌药物的能力，被设计共同表达能在疾病部位激活全身递送前药的细菌酶，从而杀死含有癌症标记物的肿瘤细胞和附近不含有癌症标记物的肿瘤细胞。
更重要的是，这些工程细胞即使“耗尽”，酶活性仍持续存在，维持药物生产，而且这些药物不会受到癌症的抑制。这些新鲜特性，克服了前文所述的CAR-T弱点，作者称其为“micropharmacy微型药厂”。虽然这项疗法距离人体临床试验起码还有几年的时间，谈论临床疗效还为时尚早，但验证这些新型CAR-T细胞是否可以对抗不同的实体瘤将会非常令人期待。
图片来源：Engineering CAR-T cells to activate small-molecule drugs in situ | Nature Chemical Biology
目前全球共有六款CAR-T细胞疗法获批上市，5款靶向CD19，1款靶向BCMA，分别是诺华的Kymriah，吉利德的Yescarta和Tecartus，百时美施贵宝的Breyanzi和Abecma。我国首个CAR-T细胞疗法产品——复星医药旗下复星凯特阿基仑赛注射液（代号：FKC876）已在2021年6月获国家药监局批准上市，打响了我国CAR-T疗法赛道的发令枪。随后2021年9月6日，苏州药明巨诺生物科技有限公司宣布其靶向CD19的CAR-T细胞免疫治疗产品倍诺达（瑞基奥仑赛注射液，研发代号JWCAR029）获批上市，成为全球第六款，也是国内第二款上市的CAR-T细胞疗法。
图片来源：http://med.china.com.cn/content/pid/288704/tid/1026
CAR-T疗法是一种个性化定制的治疗手段，CAR-T疗法若要发挥最佳临床效果，则必须保持CAR-T细胞的活化，延长CAR-T细胞在体内存留的时间，增强药物持久性，并警惕CAR-T细胞介导的毒性，防细胞因子释放综合征（CRS）。有必要将多种修饰结合起来，不断优化CAR-T细胞的亲和力和持久性。
由于CAR-T疗法采用活细胞药品，对于生产环境和设备要求极其严苛，且生产工艺和质量把控都需要最严格把关才能保证疗效和患者安全，因此其定价也是高达令人乍舌的百万人民币级别，如何降低高昂的CAR-T治疗费用甚至也成为了研究的热门，例如德国癌症研究中心团队曾测算了整个CAR-T细胞制备过程中的各个步骤可以节省下来的金额来推算出最终的价格并刊登于国际肿瘤杂志（International Journal of Cancer ）上。
图片来源：雪球数据
引用国际金融报数据，随着更多药企的发力布局，全球CAR-T市场规模将会逐年扩大，中国药企对于CAR-T疗法的布局占据近48%，已有部分企业和研发机构在着手开发针对实体瘤的CAR-T治疗技术，预计价格可能降至20万-30万元之间。复兴凯特的阿基仑赛注射液曾入选《2021年国家医保药品目录调整通过初步形式审查的药品名单》，获得了进入下一个调整环节的资格，但遗憾的是最终未能进入谈判环节。虽然目前两款药监局获批CAR-T疗法都尚未纳入医保，但现在医保政策不断利好，今后能否进入医保或是降价落入寻常百姓家，非常值得期待。
