影响因子：38.104
本综述系统地概述了乳酸稳态及其在生理和病理过程中的作用，并全面概述了乳酸代谢对各种疾病的影响，特别是炎症和癌症。
一、乳酸稳态
1. 乳酸的产生和清除
丙酮酸是乳酸的来源，在细胞质中，乳酸已被证明通过其特异性受体 G 蛋白偶联受体 81 （GPR81）发出信号或通过单羧酸转运蛋白（MCT）转运到细胞中，并通过糖酵解或谷氨酰胺分解产生。
分解代谢有两种途径：
①乳酸被氧化成丙酮酸：丙酮酸进入线粒体并通过三羧酸循环代谢，利用丙酮酸脱氢酶（PDH）实现不可逆的乳酸去除；
②乳酸通过糖异生转化为葡萄糖，转化为乳酰辅酶A，并参与组蛋白和非组蛋白的乳酸化。
除了细胞内产生乳酸外，乳酸还可以通过非通道途径或MCT1的细胞间穿梭进入靶细胞，参与细胞生理和病理过程的调节
乳酸作为一种信号分子或代谢底物，参与葡萄糖代谢、脂肪酸合成、氧化还原稳态和蛋白质的PTM。同时，乳酸作为GPR81配体可刺激GPR81信号通路。乳酸已被证明可以调节肌肉收缩、伤口愈合、记忆形成和肿瘤发展。
2. 乳酸在生物过程中的作用
2.1 能源监管
乳酸不再被标记为废物，而被认为是葡萄糖代谢的参与者。葡萄糖是大脑中的主要能量来源，循环乳酸作为补充来源，在血糖水平不足时满足大脑兴奋性活动。
乳酸是TCA循环的主要燃料，还基于外源性和内源性乳酸的积累，通过产物反馈途径抑制糖酵解。
此外，乳酸被发现可激活多种细胞内质网(ER)中Mg2+的释放，这种Mg2+转运机制与主要代谢反馈环和线粒体生物能量功能有关，以促进线粒体Mg2+的产生 (图2)
2.2 氧化还原缓冲液
乳酸是重要的代谢底物，是细胞间和组织间氧化还原信号分子，为许多组织的氧化代谢提供能量，维持氧化还原稳态以及组织和整个生物的完整性。
2.3 脂肪酸代谢的调节剂
乳酸增加乙酰辅酶A羧化酶（ACC）的活化，乙酰辅酶A羧化酶是调节脂肪酸合成的关键酶；乳酸诱导CD4+T细胞上调乳酸转运蛋白SLC5A12的表达，其介导CD4对乳酸的摄取+T细胞，形成正反馈回路，增加脂肪酸的合成。
神经胶质细胞产生的乳酸可以转运到神经元中，通过介导ROS的产生来促进脂肪生成。
乳酸抑制脂肪酸分解代谢。
在炎症应激反应中，脂肪酸氧化产生的乙酰辅酶A可以通过非酶促乙酰化促进糖酵解，从而促进乳酸形成。
3. 乳酸穿梭
乳酸作为一种桥接信号分子，在不同细胞、器官和组织之间协调信号传递起着重要作用。
乳酸穿梭理论适用于多种实际领域，如运动营养与补水、酸中毒、创伤性脑损伤的治疗、血糖维持、炎症的减少、心力衰竭后的心脏支持、心肌梗塞、认知增强等，而乳酸穿梭的失调会破坏代谢灵活性，支持肿瘤发生。
乳酸是一种富含能量的代谢物，可用作糖异生和ATP合成的前体，因此这种代谢物穿梭于含有缺氧和常氧细胞群的TME尤为重要。MCT4介导缺氧肿瘤细胞利用LDH-A产生乳酸，乳酸从细胞中输出被常氧肿瘤细胞吸收，MCT1介导常氧肿瘤细胞通过LDH-B将其转化为丙酮酸产生ATP。
4. 乳酸化修饰
一种新型的表观遗传修饰——组蛋白赖氨酸乳酸化（Kla）被证实存在，且组蛋白Kla在缺氧，干扰素（IFN）-γ，脂多糖（LPS）或细菌攻击刺激的细胞中的基因启动子上积累以产生乳酸，从而直接调控基因表达。
组蛋白Kla已被证明促进肿瘤的发展(图3)，乳酸介导的代谢基因表达通过组蛋白Kla的变化诱导肿瘤细胞摄取葡萄糖。组蛋白Kla实现了乳酸介导的信号传导的目标，以支持肿瘤生长。组蛋白Kla调节肿瘤相关基因（如YTHDF2）的转录，继而促进下游肿瘤抑制因子的降解来促进肿瘤生长，转移和侵袭。
二、乳酸和变构结合
由于碳原子不对称，乳酸通常以三种异构体形式产生，D-乳酸，L-乳酸和外消旋DL-乳酸。
L-乳酸是人体内的主要形式，LDH-A将丙酮酸还原为乳酸。研究表明，HepG2肝癌细胞细胞质中乳酸过度积累使LDH-A暴露于酸性环境，诱导变构转化，导致活性降低。
D-乳酸是肠道细菌的主要代谢物，可能参与体内代谢底物的转运。D-LDH在人类和哺乳动物线粒体中表达。
研究报告了三种新的D-乳酸/H+共转运蛋白、D-乳酸/丙酮酸反向转运蛋白和 D-乳酸/苹果酸反向转运蛋白，可将 D-丙酮酸从细胞质转运到线粒体膜。D-乳酸/苹果酸反向转运蛋白被怀疑定位于线粒体内膜，在线粒体D-LDH介导的氧化后，D-丙酮酸被转运到内膜，苹果酸被反向转运到细胞质。
三、乳酸在病理生理过程中的作用
1. 炎症反应
除了参与炎症损伤和免疫能量代谢外，积累的乳酸会触发一系列调节炎症进展和肿瘤免疫耐受的细胞信号通路的激活，参与心血管系统、呼吸系统、消化系统、泌尿系统等疾病的调节（图4），对急性炎症有抑制作用。
乳酸能抑制TLR介导的单核巨噬细胞活化，延缓Akt的磷酸化和IκBα的降解，抑制细胞因子TNF-α、IL-23和趋化因子CCL2、CCL7的分泌。
乳酸靶向肥大细胞表达的MAS相关G蛋白偶联受体X2（MRGPRX2），以抑制哮喘肥大细胞活化的早期（钙动员和脱颗粒）和晚期（趋化因子/细胞因子释放）阶段。
慢性炎症的特征是 T 淋巴细胞和巨噬细胞的浸润更大，与急性炎症相反，乳酸可抑制 T 细胞的迁移，将 T 细胞保留在炎症部位，通过增加炎性细胞因子的产生和减少细胞溶解来延长慢性炎症。
TME中的乳酸诱导免疫抑制，促进肿瘤免疫逃逸，促进抗炎基因的表达，有助于维持肿瘤生长和存活。
2. 记忆形成和神经保护
在不同的生理和病理生理条件下，乳酸在大脑的分子和器官水平上发挥不同的作用来影响行为，如促进学习和记忆，调节情绪。
乳酸和 MCT 介导的乳酸转运已被证明对脑能量代谢很重要，乳酸在星形胶质细胞和神经元之间穿梭促进记忆。
此外，乳酸可作为信号分子与大脑中的GPR81受体结合，用于减少兴奋性损伤，这表明乳酸可能参与全脑代谢和功能调节（表2)。
3. 伤口愈合
伤口愈合可分为四个重叠的阶段，即止血、炎症、增殖和重塑，受各种细胞因子和生长因子的调节。乳酸作为一种能量底物，可以满足伤口愈合的高代谢需求。此外，累积的乳酸会降低pH值，使细胞能够在优化的生理pH范围内增殖和分化。
一些证据表明乳酸可以刺激成纤维细胞在ECM中合成胶原蛋白，还可以通过氧化还原系统刺激血管生成干细胞。
4. 缺血性损伤
缺血期间乳酸水平的增加以MCT1依赖性方式恢复了巨噬细胞的M2样极化，极化巨噬细胞产生的VEGF增加产生了正反馈环，进一步刺激血管生成，最终促进缺血后血运重建和受损肌肉的再生。
作为组织缺氧的产物，乳酸本身可作为组织灌注不足的指标。临床上，血清乳酸的测定对指导缺血性损伤患者的治疗具有非常重要的作用。
5. 肿瘤生长和转移
5.1 GPR81和酸化功能
GPR81信号通路的乳酸和乳酸介导的激活有助于肿瘤进展的几个方面，包括细胞增殖，侵袭，血管生成，免疫耐受和免疫细胞逃逸监视。TAp73（糖酵解的关键调节因子）的过表达已被确定为通过促进乳酸产生来促进肿瘤增殖的保护剂。乳酸是p53信号传导丧失的可能介质，促进肿瘤细胞增殖。
肿瘤细胞产生的乳酸激活肿瘤细胞上的GPR81并产生致癌表型220。此外，乳酸激活TME中非肿瘤细胞上的GPR81以促进肿瘤生长，从而以旁分泌方式起作用，还可以激活树突状细胞上的GPR81，从而防止肿瘤特异性抗原呈递给其他免疫细胞。
5.2 肿瘤血管生成
TME中的乳酸通过HIF依赖性和HIF非依赖性途径刺激内皮细胞活化和血管生成。
在HIF非依赖性途径中，乳酸通过MCT1转运到细胞中，其中乳酸被氧化成丙酮酸产生NADH，从而激活ROS的产生。
HIF依赖性途径基于乳酸在常氧条件下稳定HIF-1α的能力，HIF-1α可诱导VEGF表达，是缺氧反应的关键调节因子。外源性乳酸通过作为丙酮酸产生的底物来稳定HIF-1α，并且无论氧气供应如何，TME中的高乳酸浓度可确保所有肿瘤细胞中促瘤基因的转录激活。
5.3 肿瘤浸润
乳酸促进癌症相关成纤维细胞CAF的增殖和迁移，并以p38激酶依赖性方式增强COX-2表达进而增加I型胶原蛋白的合成。
乳酸可能是增加MMP（降解胶原蛋白和糖蛋白，促进肿瘤侵袭的关键胶原酶）表达的信号分子。乳酸已被证明参与TGF-β/Smad和Wnt/β-连环蛋白信号通路等，可以激活上皮-间充质转化（EMT）。
5.4 肿瘤免疫
TME中乳酸的积累导致TME酸化，较低的细胞外pH会损害CD8+和CD4+T淋巴细胞功能，包括细胞毒性、趋化运动和增殖的激活。抑制乳酸是在酸性pH条件下克服T细胞功能障碍的潜在策略，可以增强基于过继T细胞转移的免疫疗法。
另外有研究推测：乳酸最终可以通过信号转导和代谢调节促进Th1和Th2效应细胞的分化，同时抑制Treg诱导和T细胞失活。
6.临床意义与治疗靶点
乳酸被认为是几种癌症中高恶性肿瘤和预后不良的指标。一方面，乳酸抑制TME中的免疫细胞作用。另一方面，乳酸可以直接被肿瘤细胞吸收代谢，促进TCA循环。
乳酸水平升高与肿瘤中Th1细胞和细胞毒性T淋巴细胞（CTL）的百分比呈负相关，反映了TME中免疫能力受损。
