公元前323年，亚历山大大帝成为了世界的主人，再也没有一个能打压其势力和在他殊荣之上的人了。亚历山大开始计划他未来的战役，其中可能包括对阿拉伯半岛的征服或者发动第二次对印度的远征，但是命运对这位马其顿国王有另有安排。一天晚上，亚历山大同他的海军将领尼尔克斯在宴会上喝的太多，发烧后就上床睡觉了。起初，人们认为发烧只是由于他喝多了，并没有人关心他的健康状况，但是当一周过去且仍然没有迹象表明他的病情好转时，他的朋友和将军开始担心起来。随着病情的逐渐恶化，他逐渐不能说话，两个星期后，公元前323年6月11日，亚历山大大帝，马其顿国王，科林斯同盟盟主，波斯的万王之王与世长辞。

而亚历山大所建立的帝国陷入内战之中。在战争期间，亚历山大唯一的继承人，遗腹子亚历山大四世被谋杀，亚历山大的血统就此断绝。他的将军们依靠自己军团的忠诚，在四个派系(马其顿，东部的塞琉古帝国，小亚细亚的帕加马王国，埃及的托勒密王朝)取得胜利之前，在持续近半个世纪的恶性内部斗争中相互厮杀。

他们首先召开了一系列关于“继业者”的会议，他们希望通过友好的方式解决问题，以避免流血冲突。

但是，许多将军们对第一次的协议的不满导致了第一次继业者战争，随着“特里帕拉迪苏斯分封协议”的签订与战争结束，作为协议的一部分，安条克之子塞琉古取得了巴比伦尼亚总督辖地。塞琉古后来会成为塞琉古一世和塞琉古王朝的开国太祖。

塞琉古王朝未来将会统治世界上最大的帝国，它的疆域从现在的阿富汗东部的高原和沙漠延伸到西部的黎凡特和小亚细亚的部分地区。

然而，现在塞琉古必须采取行动，清除路障。他目前面临的最大威胁是安提柯将军，他控制了小亚细亚和黎凡特的大部分地区，并短暂地将塞琉古从巴比伦赶走。

公元前312年或311年，塞琉古以解放英雄的身份返回巴比伦，击败安提柯儿子德米特里乌斯将军领导的军队，在当地自由地建立起他的合法王朝。他在这里度过了余生。

公元前305年-前281年，塞琉古采用自己与儿子安条克一世“共治”的方式管理王朝，并竭尽所能扩大新帝国的边界。

塞琉古王朝在波斯和中亚展开了大规模的远征，到了印度的西北部。在这里，塞琉古一世与孔雀王朝皇帝旃陀罗笈多陷入了僵局，最终塞琉古一世同意离开印度，作为回报，旃陀罗笈多给了塞琉古500头战象，这些大象经常为他和他的继任者在对抗近东敌人时提供军事优势。

当塞琉古稳定自己的东部地区之后，塞琉古把注意力转移到了西方，去对付一个阴魂不散的老敌人——安提柯父子。

当塞琉古在公元前311年击败安提柯的军队时，他未能进行一次毁灭性的打击，到了公元前301年，安提柯父子再度成为塞琉古控制整个近东计划的阻碍。

当安提柯和德米特里乌斯积聚了一支令人印象深刻的军队时，塞琉古与埃及总督托勒密、色雷斯国王利西马科斯、马其顿国王安提帕特之子卡桑德结成同盟，一起创建了一支由65,000人组成的军队，尽管这仍然比安提柯的75,000名士兵少，但安提柯父子几乎战败。

塞琉古根据协议在迦南地取得了科里叙利亚与腓尼基诸省，扩大了帝国的疆域，科里叙利亚位于迦南地内陆（不包括犹大地）。

但塞琉古的野心是继续出发，向欧洲或埃及挺进。安提柯之子德米特里乌斯仍然是他的绊脚石。然而塞琉古所采取的联盟政策再次发挥效用，顽固的德米特里乌斯最终被俘。

德米特里乌斯最终被囚禁致死，但命运之轮在不久之后，也照样来到了塞琉古一世的命运上，塞琉古一世也成为了马其顿式暗杀阴谋的受害者。

入侵的威胁减弱，塞琉古一世将精力集中在知识与文化上。

虽然塞琉古一世是“希腊化”的忠实信徒，但他也因其对本土宗教信仰和文化传统的宽容而闻名。

早期的塞琉古国王不仅容忍当地巴比伦文化习俗，他们还遵循并修改了一些做法和信仰，特别是在王权方面，以设法希腊巴比伦习俗混合起来。

塞琉古一世遵循了几个世纪的巴比伦传统，在公元前311年，击败在巴比伦尼亚驻扎的安提柯与德米特里乌斯的军队后，开始创建了塞琉古王朝统治者的名单。

塞琉古一世还通过政治婚姻手段，巩固王朝。

塞琉古一世被暗杀后，帝国却没有陷入混乱。塞琉古一世的儿子和继承人安条克一世索特在公元前292年被选为王储，并与他的父亲共同统治了几年，因此，塞琉古一世的突然去世对帝国的影响微乎其微。 在许多方面，安条克一世遵循他父亲的王权模板，他曾用这种模板确保相对和平的国内局势。