单细胞大发现！NK细胞促进三阴性乳腺癌！

<p/><blockquote><p>长期以来，NK细胞被看作是抗肿瘤的第一道防线，负责识别并杀伤肿瘤细胞。然而，2023年3月，Science Translational Medicine期刊发表题为Immature natural killer cells promote progression of triple-negative breast cancer的文章。</p></blockquote><p>这项研究通过单细胞RNA测序和一系列功能实验，发现在三阴性乳腺癌（TNBC）肿瘤微环境中存在一群特殊的未成熟NK细胞。这群细胞不仅失去杀伤肿瘤能力，还会通过分泌Wnt配体（特别是Wnt16），激活肿瘤细胞干性（Stemness）和上皮-间质转化（EMT），从而促进肿瘤的生长、耐药和转移。</p><p class="image-package"><img class="uploaded-img" src="https://upload-images.jianshu.io/upload_images/19617336-e20de338eead75d2.png?imageMogr2/auto-orient/strip%7CimageView2/2/w/1240" width="auto" height="auto"/></p><p><strong>Fig1. t-SNE降维图展示NK细胞的异质性。</strong>通过对比高转移性TNBC模型（C3-HET）和低转移性模型（C3-WT）的肿瘤微环境，在C3-HET（高转移模型）中，研究人员锁定一群特殊的NK亚群（文中Cluster 0）。通过差异基因分析，他们敏锐地发现这群细胞高表达 Socs3（成熟受阻的标志），而低表达杀伤相关的基因。</p><p class="image-package"><img class="uploaded-img" src="https://upload-images.jianshu.io/upload_images/19617336-0d5452147e9b900f.png?imageMogr2/auto-orient/strip%7CimageView2/2/w/1240" width="auto" height="auto"/></p><p><strong>Fig5. 功能验证。</strong>将C3-HET肿瘤中的NK细胞与肿瘤细胞共培养，肿瘤细胞形成的肿瘤球（Tumorspheres，代表干性）数量显著增加；而正常的NK细胞则没有这个效果。</p><p class="image-package"><img class="uploaded-img" src="https://upload-images.jianshu.io/upload_images/19617336-9a977a0ff60cb8e7.png?imageMogr2/auto-orient/strip%7CimageView2/2/w/1240" width="auto" height="auto"/></p><p><strong>Fig6. 阐明机制。</strong>通过转录组测序和Wnt报告基因小鼠（Top-dGFP），直接证明NK细胞通过分泌Wnt16，激活肿瘤细胞内部的Wnt信号通路的。</p><p class="image-package"><img class="uploaded-img" src="https://upload-images.jianshu.io/upload_images/19617336-5f7a7f4fa5e51fcd.png?imageMogr2/auto-orient/strip%7CimageView2/2/w/1240" width="auto" height="auto"/></p><p>Fig7. 临床转化。联合使用NK细胞清除或Wnt分泌抑制剂（LGK-974），肿瘤生长被显著抑制，且伴随更多的肿瘤细胞凋亡和更少的血管生成。</p><p class="image-package"><img class="uploaded-img" src="https://upload-images.jianshu.io/upload_images/19617336-9073a5d9cc4331a4.png?imageMogr2/auto-orient/strip%7CimageView2/2/w/1240" width="auto" height="auto"/></p><p><strong>Fig8. 人群样本验证</strong>。ER阴性患者的总体生存情况较差，同时NCAM1（编码CD56蛋白）高表达（图A、B）。NCAM1基因蛋白表达与总体生存差密切相关。TNBC患者CD56+ NK细胞更多（图E、F）。TNBC的CD3- CD56+ 未成熟NK细胞百分比明显增加（图I），CD56+ NK细胞中SOCS3表达水平较高（图L），人类数据与小鼠数据结果相吻合。</p><p class="image-package"><img class="uploaded-img" src="https://upload-images.jianshu.io/upload_images/19617336-2f2f7e7f19cf4c3a.png?imageMogr2/auto-orient/strip%7CimageView2/2/w/1240" width="auto" height="auto"/></p>