回顾|双相障碍的怀孕、产后、哺乳期应对策略
原创： 张陈诚 精神时间 4天前
双相情感障碍抑郁发作的药物治疗在怀孕和产后等时期变得十分复杂。
第一，误诊双相情感障碍抑郁发作为抑郁症非常普遍，特别在分娩前后出现的睡眠、精力、食欲症状，如果按照抑郁症治疗会诱发躁狂、精神病性症状，甚至伤害胎儿、自杀、杀婴。不仅要鉴别诊断，还要分出不同的双相亚型。
第二，常规治疗双相的药物可能造成胎儿不良事件，所以该阶段的治疗对孕妇和胎儿都影响深远。
疾病和药物对孕妇和胎儿的利弊要从胎儿致畸性，分娩时并发症，新生儿、婴儿时期生长发育方面仔细权衡。因为状况复杂，医生往往选择停用药物，但这也会导致很多不良后果。疾病和治疗不仅影响孕妇和胎儿，还有其他子女、配偶和家庭，这也使得决策更加复杂。
这篇Psychiatric Clinics of North America 的综述，针对怀孕、产后、哺乳期双相障碍的应对进行了详细阐述，一起来回顾下吧。
流行病学
1. 女性双相情感障碍发病率
「国家共病调查」发现成年人中双相情感障碍发病率为 3.9% ，两性中 I 型发病率相似，II 型在女性的抑郁发作率是轻躁狂发作率的 30 倍。根据世界卫生组织调查，抑郁症在女性中疾病负担比男性高 50%，双相情感障碍的患者女性的抑郁发作率也比男性高。
2. 怀孕及产后双相情感障碍发病率
女性怀孕和产后是精神疾病发作及住院频率最高的时期，双相情感障碍尤其是这样，一项前瞻性研究发现 70% 有急性情感障碍发作，产后阶段甚至更多。
抑郁症是最常见的共病，但抑郁发作的概率在双相情感障碍中高于抑郁症。之前被诊断为经前综合征或经前情绪障碍，也就是对荷尔蒙改变更敏感的，怀孕和产后的抑郁发作率更高。
3. 突然停药后复发率
Viguera 等发现停药后，孕妇和非孕妇在 40 周内有相似的复发率，约 52%，然而在 41~50 周， 产后女性的发病率是一般女性的 2.9 倍。快速停药的风险高于缓慢停药。如果情绪稳定剂停用，发作概率高 2 倍，发作速度快 4 倍，持续时间长 5 倍，迅速停药进一步放大这些反应，发作概率是缓慢停药的 11 倍。
4. 未治疗的双相情感障碍母亲的胎儿及新生儿风险
很难去衡量双相情感障碍疾病的影响，更不用说没有治疗的疾病对胎儿的影响。目前大多数证据来自于注册系统的数据，这是人群队列而不是随机临床试验，内部变量如吸烟、药物滥用、不良生活方式、共病、遗传/家族性出生缺陷和生产时状况没有很好控制。
目前诸多证据提示双相情感障碍与母亲和胎儿不良事件相关，例如胎盘侵蚀/异常，先兆子痫，早产，宫内发育受限，低体重，胎儿受压，低 Apgar 评分，重大发育缺陷，死胎，神经发育异常等。各种药物的在孕前的安全性数据更多是来自没有出现某种不良反应的阴性报道而不是出现不良反应的阳性报道。
药物管理
1. 拉莫三嗪
拉莫三嗪是新型药物中最为广泛研究和使用的。因为怀孕时血液动力学的改变，拉莫三嗪的代谢也受到影响。怀孕会增强肝脏 UGT 通路对拉莫三嗪的糖酯化代谢作用，这导致其血药浓度持续降低，这种降低从怀孕时开始，并持续变强，到怀孕的最后三个月代谢清除率增加了 330%，在分娩后 2~3 周内迅速降低到怀孕前水平。这种改变意味着有些患者可能会血药浓度不足，有复发的风险。
在其治疗癫痫的研究中发现需要增加剂量来减少症状发作，最近在双相情感障碍中也有类似的观察性结论。尽管药物治疗浓度检测在怀孕时还不是常规，但谨慎的做法是在怀孕前检测浓度以制定、调整个体化的用药方案。
美国神经病学学会建议每月检测，动态调整怀孕期间药物剂量以防止复发或产后精神疾病。产后要迅速降低剂量避免中毒。中毒的表现包括视力模糊、共济失调、言语模糊、眩晕、呕吐、心神不安。
怀孕期间服用拉莫三嗪是否会增加重大出生缺陷的发生概率目前尚不确定，单药治疗的发生率大约在 2%~3%。重大出生缺陷发生率拉莫三嗪明显低于丙戊酸盐，稍低于卡马西平，另外拉莫三嗪和卡马西平联用明显高于拉莫三嗪单药治疗。
没有发现适应能力、情绪、行为功能提高和精神发育障碍风险增加。因为目前拉莫三嗪的证据最多，所以可能是双相情感障碍怀孕期间最安全的药物选择，对应的 FDA 孕妇风险等级是 C。
拉莫三嗪被广泛认为可以分娩期间使用，但是药物经母乳排泄，婴儿中最高可达 50% 的母体浓度。高剂量使用仍然需要谨慎，特别是低体重或早产儿。检测婴儿的中毒情况是很有必要的，曾有一例呼吸暂停的报道。
总结：怀孕期间拉莫三嗪清除率明显升高，分娩后迅速下降；怀孕期间药物浓度要密切监视以调整剂量，分娩后要迅速减药 ；现有证据支持怀孕期间使用拉莫三嗪，大部分研究发现重大出生缺陷发生率没有增加。
2. 丙戊酸盐
丙戊酸盐在怀孕期间，特别是前三个月，会导致重大的先天缺陷，总体发生率约 11%，常见的有神经管缺陷、脊柱裂、颅面骨畸形、尿道下裂、心脏和四肢缺陷，并与高剂量有关（>1000 mg/d）。怀孕前开始补充叶酸可以降低神经管缺陷风险，尽管有些争议但在指南中是推荐的。
2011 年 FDA 发布的药品安全通讯报道胎儿在子宫中暴露在丙戊酸盐后相比于其他抗癫痫药物会增加低认知能力的风险，也会增加神经运动功能、适应能力、情绪/行为能力低下的风险，还有可能增加自闭症和自闭症谱系疾病的风险。
鉴于此，在 FDA 的妊娠药物安全指南中，针对预防偏头痛使用的丙戊酸盐安全等为 X 级（风险明显高于获益），针对其他适应证为 D 级。
丙戊酸盐是高蛋白结合率药物，它的效果依赖于穿过血脑屏障的非结合药物浓度。丙戊酸钠清除率在妊娠的第 7~9 月增加，导致血浆低药物浓度。尽管有假设认为非结合药物的浓度妊娠期间不受影响。丙戊酸盐蛋白结合力下降也许是游离药物浓度没有下降的原因。如果使用丙戊酸盐则需要监测游离和总药物浓度。
丙戊酸盐只有少量分泌进乳汁，但是有血小板减少和贫血的病例报告。尽管大部分研究者认为哺乳期服用丙戊酸盐是相对安全的，但是药物公司建议谨慎使用。
总结：丙戊酸盐因为明显的剂量依赖风险，怀孕期间不应常规使用；最常见的致畸性是神经管缺陷和脊柱裂；推荐怀孕前及期间补充叶酸；哺乳期丙戊酸盐安全性良好。
3. 卡马西平
FAD 妊娠药物分级为 D。怀孕期间服用卡马西平的风险较丙戊酸盐低，重大出生缺陷发生率约 2.2%~6%，两者所致的主要都是神经管畸形和脊柱裂，怀孕前开始补充叶酸也是同样推荐但有效的证据相比丙戊酸钠较少。
卡马西平也增加心脏畸形、腭裂、颅面部畸形、尿道下裂，另外与胎儿低体重、生长发育迟滞、维生素 K 缺乏、凝血障碍、低 Apgar 评分相关。
长期的风险暂时还不清楚。有研究发现中孕期、晚孕期卡马西平药物浓度降低，也有研究显示没有差异。药物浓度确实下降了，但是非结合药物浓度没有变化。所以怀孕期间如果使用卡马西平，游离和总药物浓度都需要检测。
分泌到乳汁中的卡马西平药物很少，所以哺乳是安全的，但也有一过性肝功能障碍和吸吮不良报道。
总结：怀孕期间服用卡马西平的风险较丙戊酸盐低，导致的畸形主要是神经管畸形和脊柱裂；推荐怀孕前开始补充叶酸；服用卡马西平可同时哺乳。
4. 奥卡西平
奥卡西平总体上来说怀孕期间安全数据缺乏。丹麦新生儿注册系统数据显示 393 例孕妇中 11 例（2.9%）新生儿有先天畸形。如果换用较老的抗癫痫药，先天畸形发生率没有升高。FDA 目前因其未知风险将其归类为 C 级。
奥卡西平的药物代谢数据较安全性数据更多，其代谢途径和拉莫三嗪都是糖酯化作用。小样本研究发现与拉莫三嗪一样，奥卡西平在怀孕期间浓度降低约 30%~40%。产后药物浓度迅速恢复到产前。
奥卡西平可少量分泌到乳汁中，有病例报道母亲产后服用并哺乳，儿童到 5 岁生长发育良好，未来还需要更多的数据来探索其安全性。目前在怀孕及哺乳期间使用奥卡西平的安全性数据缺乏。
5. 锂盐
锂盐是治疗双相情感障碍抑郁发作和躁狂最有效的药物之一。国际锂盐儿童注册系统的历史数据显示锂盐所致心脏畸形是正常的 400 倍，包括埃森博格综合征。
但近来的研究结论有差异，有观察性研究发现早孕期锂盐所致埃森博格综合征和其他心脏畸形的发生率是 0.05%~0.1%，比自然畸形率 0.005% 还是高一些。
另外还有一项样本 183 例的前瞻性观察性研究发现锂盐不增加永久性心脏畸形风险，只增加自限性心脏畸形风险。还有一项 meta 分析认为不增加重大出生缺陷风险。
除了权衡疾病和药物致畸性风险，最好避免在怀孕 8 周内心脏形成过程中使用。早孕期如果使用锂盐，在中孕期需要经行胎儿超声心动图，FDA 妊娠药物分级中锂盐是 D 级。
暴露于锂盐的胎儿可能体积较同月龄胎儿大、早熟，不过无法排除疾病本身的影响。新生儿不良事件还包括羊水过多、肾性尿崩症、甲状腺功能不全、婴儿低肌张力综合征、心律失常。新生儿适应综合征也有报道，包括低张力、肌肉抽搐、呼吸困难、喂养困难、心律失常、吸吮不良、发绀。
症状通常在 1~2 周内恢复，被认为和高锂盐浓度所致神经毒性有关。正是因为神经毒性的潜在风险，有学者建议分娩前 24~48 小时停药或减半。每天两次最低有效剂量也能使血浆药物峰浓度降低。锂盐在产后生理状况稳定后立即恢复，少量数据提示不会增加婴儿发育障碍风险。
锂盐由肾脏完全代谢，清除率在怀孕期间升高，像拉莫三嗪一样这会导致低药物浓度诱发症状，产后血药浓度迅速升高又可能导致药物中毒。产后血管容量迅速下降 40%，所以应该像前面提到的那样分娩前 24~48 小时药物减半或停药来降低风险。
水合作用在分娩过程中持续，有些产妇，特别是产程延长的，需要静脉补液。怀孕期间血药浓度每月监测，分娩前一月每周监测，分娩后更频繁监测直到恢复产前水平。
锂盐可被分泌到母乳中，婴儿体内约 20%~30%，最高可达 50%，这可能会导致不良反应但通常不会太严重，例如嗜睡、低体温、肌张力减退、发绀、心电图异常等。脱水、早产增加药物中毒风险和不良反应。
总体上来说不推荐哺乳期间服用锂盐，如果一定需要，则应密切监测婴儿体内药物浓度、甲状腺、肾脏功能。
总结：早孕期服用锂盐增加心脏畸形风险。推荐监测超声心动图；为减少母亲和胎儿的药物中毒风险，锂盐在分泌时要减量或停药；不推荐哺乳期间使用锂盐
6. 非典型抗精神病药：奥氮平、喹硫平、鲁拉西酮
非典型（第二段）抗精神病药就目前有限的证据看来，重大出生缺陷的风险较低，约 0.9%~2.9%，有少数报道房间隔或室间隔缺损。
相比第一代抗精神病药和安慰剂，最常见的不良反应是产妇体重增加，妊娠糖尿病、高血压、代谢综合征，胎儿也会较同月龄体积更大的可能性。
2011 年 2 月，FDA 药物安全通讯宣称晚孕期使用非典型抗精神病药物增加婴儿撤药症状和锥体外系异常的可能，如肌张力异常、震颤、易激惹、呼吸困难和喂养困难。患者服用此类药物应与医生沟通，突然停药也是有风险的。
相比于抗抑郁药和不使用精神药物，长期风险可能有 6 月龄时的神经运动迟缓，2 月龄时生长发育迟缓但在 12 月龄时表现正常。
除了氯氮平和鲁拉西酮的 FDA 妊娠药物分级是 B 级之外，其余非典型抗精神病药物是 C 级。该类药物分泌到乳汁的量各异，总体上婴儿药物浓度较低但也有不良反应报道。推荐哺乳期间使用最低有效剂量。
7. 奥氮平
奥氮平是此类药物中被研究最多的，所以有学者推荐其为一线用药。人体试验大多提示更多出生缺陷，不过流产、死胎、早产、重大畸形发生率与自然发生率类似。少数研究发现胎儿低体重，更多发现较同月龄胎儿高体重。多数研究发现孕妇体重，代谢紊乱增加。胎儿药物浓度约为母体 0.3%~4%。
8. 喹硫平
目前关于喹硫平的安全性数据来自病例报道和一项包括 36 例病人的病例。一项研究报道怀孕期间和哺乳是安全的，动物研究也没有发现致畸性。医药公司的全球数据在将近 300 例孕妇中发现 14 例胎儿畸形，但是数据不够完整或者同时服用其他药物。
喹硫平是抗精神病药物中胎盘穿透率最低的，但是镇静作用强，这对产后母亲照顾婴儿造成风险。如果怀孕前服用喹硫平反应良好，那么怀孕期间理应继续服用。喹硫平经乳汁分泌，婴儿体内浓度约为母亲体内药物浓度的 0.09%~0.43%。
9. 鲁拉西酮
目前在人体中还没有数据，动物实验没有致畸性发生。因为 FDA 还没有批准鲁拉西酮所以没有被纳入 2011 年的药物安全通讯中。暴露在鲁拉西酮药物的胎儿可能出现撤药症状和锥体外系症状。分泌到乳汁的程度暂不清楚，所以不推荐哺乳期间服用。
电休克治疗
总体上来说，电休克对抑郁症和双相情感障碍都是很有效的，大约有 50%~75% 的缓解率。最近一项 meta 分析，纳入 67 项研究，总计 167 例病人，29% 有婴儿相关不良反应，例如心率减慢、早产等，平均治疗次数 9.4 ，有一半的患者处于怀孕 4~6 月，胎儿死亡率为 7.1%，但没有远期疗效的评估。
这和之前的一项系统评价（1941-2007，57 项研究，336 例病人）有冲突，该文发现总计 11 例不良事件，结论是相比于不良药物反应，电休克是安全的替代方案。
尽管电休克治疗对双相的疗效与对抑郁症相比的不确定性，2012 年的一项 meta 分析认为相比于 SSRI 转躁的风险，电休克是非常重要的治疗选择。在分析的 6 项研究，1105 个病人中，316 人接受电休克来治疗双相情感障碍抑郁相，治疗抑郁症 VS 双相有效率为 50.9% 和 53.3%，而且双相的病人所需的治疗次数更少。
电休克治疗的有效性的价值还体现在如果药物诱发躁狂，在怀孕期间比抑郁更难以管理。
心理治疗
针对怀孕期间双相情感障碍病人的心理治疗研究很少，尽管有很多针对一般病人有效的治疗方式，例如双相特异性认知行为治疗、家庭聚焦治疗、仁济关系和社交节奏治疗、团体治疗、系统管理等在治疗及预防发作都有帮助。
怀孕的女性患者，有专家意见认为这些有证据的心理治疗方式对药物治疗是有增效作用的，尤其是处理会诱导发作或影响疾病病程的社交压力，特别是对睡眠觉醒周期和日间社交节奏紊乱的患者。
临床指南中需要精神科医生注意的地方
1. 目标是怀孕/产后的女性生活质量最大化。这也符合产妇和新生儿长远利益，利于产妇和其他子女的关系维持，防止忽视或虐待儿童；
2. 该阶段可以说是一生中病人对配偶、家庭、其他关系亲密的人最需要的时候。患者会对自己的精神科治疗感到羞耻，担心怀孕的缺陷。医生细致周到的注意能提高患者依从性，还要及时与患者及家庭沟通治疗方案；
3. 针对患者的顾虑个性化处理。医生应阐明在一般女性中也有 10%~20% 会在怀孕及产后有抑郁发作，给予治疗保证和应急预案；
4. 利用患者考虑怀孕时机充分评估治疗方案，最大化治疗益处，最小化治疗风险；
5. 详实的评估，包括病史、症状、药物治疗史（剂量、时间、益处、不良反应）、鉴别诊断及误诊。列出其他怀孕的暴露因素，如药物、酒精、烟草及其他物质使用障碍、家庭暴力、社会经济压力、个人及家庭出生缺陷、发育性疾病。
6. 在紧急和非紧急临床状况下药物治疗方案中都应包括患者生活中的支持和非药物干预手段。
总结
怀孕和产后的药物治疗方案根据患者及其家庭的需要制定，具体参考下面的列表。保持患者精神状态稳定是药物治疗的第一要务，在此之上再权衡药物的利弊。
令人沮丧又难以接受的事实就是没有百分百安全的方案，药物和疾病对患者及婴儿来说都会造成潜在的风险。临床医生在这个过程中应努力做到医疗信息透明，由患者及其家庭最终决定。
1. 保持母亲在怀孕、分泌、哺乳期间的精神状况稳定；
2. 每次评估的内容都要包括轻躁狂、躁狂、抑郁症状，注意患者往往因抑郁而不是躁狂去寻求帮助；
3. 怀孕期间不宜尝试新药，因为会增加暴露风险，调整药物应在考虑怀孕前进行；
4. 患者及家庭是最终的决策者，应充分告知药物的利弊，疾病对母亲、胎儿和家庭的影响；
5. 熟悉胎儿发育过程和风险期；
6. 怀孕期间的医疗决策应充分考虑产后及哺乳期的治疗；
7. 药物的致畸性分类和哺乳分类值得参考，但它们所包含的信息也是不完整的；
8. 考虑疾病对病人其他子女、配偶及家庭的影响；
9. 患者及家属只有在和临床医生充分沟通的基础上才能做出最优决策；
10. 教育患者及家属产后管理，如照顾儿童、母亲自身保健、哺乳等；
11. 如果患者在服用抗癫痫药物，考虑怀孕前 3 个月改为非典型抗精神病药，之后再改回抗癫痫药物；
12. 如果锂盐和帕罗西汀是对患者最有效的药物，怀孕前三个月考虑改为拉莫三嗪或非典型抗精神病药；
13. 关注怀孕前三个月内的胎儿超声；
14. 与患者及家庭沟通宗教信仰和对流产的看法。
编辑 | littlepsych
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