作为专注肿瘤研究领域的前沿期刊，Cancer Cell致力于将癌症的复杂生物学与可行的治疗策略紧密联系起来，弥合发现与临床影响之间的差距，从而促进癌症研究与肿瘤学的发展。那么，在过去的一年中，各癌种研究取得了哪些突破性进展呢，在Best of Cancer Cell系列推文中，小编将详细为您分享。
研究疾病：脑转移瘤（BrM）
样本类型：脑转移瘤的肿瘤组织、癫痫患者和小鼠的非肿瘤样本
应用技术：scRNA-seq、bulk RNA-seq、免疫荧光染色（IF）和整合公共数据等
◎要点速览：
1. 与非肿瘤相比，BrM中存在多种特异性富集的病理性内皮细胞和壁细胞亚型；
2. 将人类数据与小鼠模型相结合，创建了一个用于研究BrM血管靶标的平台；
3. 免疫检查点分子CD276可作为脑转移瘤潜在的治疗靶点。
研究背景
脑转移瘤（BrM）是中枢神经系统中最常见的恶性肿瘤，主要源自肺癌、乳腺癌和黑色素瘤。尽管采用了靶向治疗、免疫治疗、立体定向放射外科或传统手术等多种治疗方法，但患者的中位生存期仍仅为5至10个月。这凸显了深入理解BrM生物学特性以设计更有效疗法的迫切需求。近年来，对患者样本的分析揭示了脑肿瘤微环境（TME）在原发性和转移性脑恶性肿瘤疾病进展中的重要性。然而，目前缺乏对人类BrM血管成分的全面分析。本研究旨在深入分析脑肿瘤血管的关键组成部分，通过单细胞转录组测序（scRNA-seq）和bulk RNA-seq以及预临床研究，探索BrM中血管异质性、结构和分子改变，并寻找潜在的治疗靶点。
研究思路
研究结论
本研究通过单细胞和bulk RNA测序分析了人类和小鼠脑转移瘤（BrM）及非肿瘤脑组织中的血管细胞，揭示了BrM中特定的病理型内皮细胞和壁细胞亚型，并发现这些亚型在BrM中表现出与非肿瘤脑组织不同的转录组特征。研究发现，与非肿瘤样本相比，BrM中的内皮细胞和壁细胞表现出显著的转录组改变，这些改变与VEGF信号通路、细胞外基质（ECM）合成与修饰、细胞黏附、免疫细胞招募和调节等过程相关。特别是，BrM中的壁细胞亚型“ECM型”和“干扰素型”在BrM样本中占主导地位，而非肿瘤样本则富含“运输型”壁细胞和平滑肌细胞。
研究进一步通过整合人与小鼠的数据，发现BrM中的内皮细胞和壁细胞高表达免疫检查点分子CD276，这一发现为BrM的治疗提供了新的靶点。在小鼠模型中，使用CD276阻断抗体治疗可以显著延长小鼠的生存时间，并减少肿瘤生长，表明靶向CD276可能是治疗BrM的一种有前景的策略。
此外，研究还发现BrM中的血管屏障功能受损，表现为更多的纤维蛋白原渗漏到脑实质中，这与免疫细胞的浸润比例呈正相关。壁细胞的耗竭导致了更大的血脑屏障（BBB）渗漏，表明壁细胞在维持BBB完整性中起着关键作用。
研究意义
本研究深入阐释了脑转移瘤中血管内皮细胞和壁细胞的异质性，揭示了这些细胞在脑转移瘤中的特定亚群和免疫调节机制，并筛选得到CD276是治疗肿瘤脑转移的潜在治疗靶点，这为开发针对脑转移瘤血管的新型治疗策略提供了重要依据，具有重要的临床转化价值。
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.ccell.2023.12.018
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