白血病的诊断历史

19世纪前期发现一种特殊的疾病，“白血”，之后Virchow 总结了一系列的研究：区分了非白血性（白细胞不增多）和白细胞增多症，区分肝脾肿大的及淋巴结肿大的两型。随后提出白血病起源的细胞学说。

19世纪末的化学染色法，使得人们可以看到粒细胞分化，并能鉴别白血病的细胞类型，就知道白血病细胞都是骨髓起源的前体。逐步白血病的原始粒细胞、原始单核细胞和有核红细胞都能被区分开。

进入20世纪，白血病才被区分为慢性淋巴细胞性、慢性髓细胞性、急性淋巴细胞性、急性髓细胞性、急性单核细胞性及红白血病。这些研究对白血病进行分型，同时也为研究自然的正常造血提供契机。

新技术的发展，电子显微镜、血小板过氧化物酶染色、单克隆抗体对血小板糖蛋白的反应。CD41等的出现，也能确定急性巨核细胞白血病的定义和诊断。

至20世纪60年代，一些血液病学家关注用化疗来治疗儿童白血病，发现急性淋巴细胞白血病和髓细胞白血病对泼尼松和甲氨蝶呤的反应不一样，促使研究者去发现更新的技术来区分不同类型白血病。

20世纪60年代在成人慢性髓系白血病中发现ph染色体及后来的染色体显带技术，使许多非随机的染色体畸变被发现与一类的急性白血病相关

DNA探针技术和扩增技术的应用导致白血病在分子水平可以进行基因分析，同时也能诊断和检测白血病残留细胞克隆。这一技术使得胎儿起源的儿童白血病能从新生儿血斑中获得诊断。

1973年证实一些淋巴细胞白血病其胸腺起源的，随后研究显示了T细胞白血病在临床上和生物学上都是独特的。由于单克隆抗体对白细胞表面抗原相互作用的发展，使得对白血病细胞进行免疫表型的分型成为可能。

19世纪末~20世纪初，白血病被分为急性和慢性、淋巴细胞性和髓细胞性。
形态学分型：急性淋巴细胞性分：L1、L2、L3
髓系分：M0-M7共8个亚类
骨髓增生异常综合征如单体7综合征、粒单核细胞白血病也逐渐被认识。
免疫分型又可分为：早期晚期B-前体、B细胞和T细胞。还能帮助鉴别淋巴细胞和髓细胞以及比较少见的类型。

通过染色体分析进行细胞遗传学分型、荧光原位杂交、DNA探针和聚合酶链反应技术对白血病在分子水平进行基因定义。白血病目前被认为是分子水平的基因紊乱。

儿童白血病最常见的病理类型是B-前体细胞性，通常有染色体过度表达，或异常的杂合子基因表达，例如：ETV6-CBF2（TEL-AML1）、E2A-PBX1、BCR-ABL（190kb），在小婴儿，经常表现为MLL（HRX）基因的重排。

白血病的治疗历史

一、诱导缓解治疗

1865年报道了一例接收亚砷酸治疗后病情缓解，使之成为标准的二线治疗方案。

1903年使用射线治疗，随之射线作为一种缓解治疗方式尤其对慢粒较多取代了亚砷酸

1943年分析世界大战中芥子气中毒的受害者，进行病理学研究发现有骨髓抑制。氮芥被试用与白血病或淋巴瘤，可获得暂时部分缓解，但毒副作用大。

20世纪40年代认识了叶酸，在进行治疗的过程中发现叶酸能加速白血病的发展，随后合成了4-氨基-甲氨蝶呤，能抑制也断代谢，应用于白血病患者即部分获得了临床和血液学缓解，并能持续数月，开始了一种新的治疗白血病的方法

20世纪40-50年代，发现ACTH能使淋巴细胞白血病缓解。可的松和人工合成类似物泼尼松也有与ACTH相似的作用。

20世纪40-50年代，另有科学家研究嘌呤抑制物6-巯基嘌呤和6-硫鸟嘌呤的嘌呤代谢过程，发现6-MP能使急性白血病病人缓解。后来的研究运用联合花了方案：联合应用糖皮质激素（尤其是泼尼松）4-氨基-N10-甲基-叶酸类似物甲氨蝶呤和6-MP。

20世纪50-60年代，环磷酰胺-氮芥类似物被发现，其对血小板有较小的细胞毒性，对淋巴细胞白血病的治疗很有价值
长春新碱——一种从长春花植物中提取出来的生物碱，发现对淋巴细胞白血病的完全缓解很有价值。

然而缓解只是暂时的，复发和耐药仍是治疗白血病的一个难点。

二、治愈治疗

20世纪30年代，第一例治愈的白血病患者，使用的是亚砷酸、新钍、放疗和同胞之间的血细胞移植（预示着现代骨髓及外周血造血干细胞移植）

20世纪60年代发现接受泼尼松、MTX、6-MP序贯化疗有一定的5年临床治愈率.其他两药联合及四药联合对ALL治愈率相似，都很低。

20世纪60年代定义了影响儿童白血病治愈的因素：1）耐药；2）复发，尤其是血液学缓解而颅内复发；3）药物毒性；4）患者及家人的悲观态度。

20世纪60年代提出了一个创造性的治疗方案，包括四个阶段：1）诱导缓解阶段；2）强化或巩固治疗阶段；3）预防脑膜复发阶段；4）维持治疗阶段。治疗2~3年后可选择性的终止化疗，对儿童白血病的目标更重于治愈而不仅仅是缓解。

在众多研究中，有一项研究发现单独鞘内注射MTX不能预防白血病颅内复发。
有研究者发现在诱导缓解及维持治疗期间重复使用三种药物：MTX、Ara-C和地塞米松进行鞘内注射，与头颅放疗能达到同样的预防白血病颅内复发的目的。

新的抗白血病药物发现：

1、Ara-C，一种嘧啶类代谢物
2、DNR，一种DNA嵌入的蒽环类抗生素
3、左旋-门冬酰胺酶，一种细菌合成的酶，能水解一种重要的必需氨基酸——门冬酰胺酸，阻止蛋白质的合成
4、鬼臼乙叉苷、依托泊苷，一种从盾叶鬼臼根茎中提取出来的拓扑异构酶抑制剂
5、一些陈旧药物应用剂量和程序的变更：如大剂量MTX静脉输注以后用四氢叶酸进行补救等治疗方案。

从白血病化疗开始，就意识到白血病形态学不同，对化疗的反应也不同。尽管少数AML病人经过6-MP、硫鸟嘌呤治疗后能获得缓解，但知道硫鸟嘌呤与阿糖胞苷联合用药时儿童AML的缓解率才达到50%，疗效的进一步提高是应用柔红霉素联合阿糖胞苷与依托泊苷。

造血干细胞移植对难治性白血病具有更好治疗效果。

20世纪80年代发现α-干扰素在慢性髓细胞白血病的缓解中具有较好的作用。

20世纪80年代研究发现白血病的发生是基因紊乱造成的，并观察到药物的有效性是通过修饰DNA来实现的。

1988年王振义院士发现全反式维A酸能诱导急性早幼粒细胞白血病细胞的分化。急性早幼粒细胞白血病的遗传缺陷是与它细胞核内维A酸受体异常相关的。

1995年陈竺等研究发现三氧化二砷在较高剂量时诱导APL细胞凋亡，而在较低剂量但较长时程作用下则诱导APL细胞分化。

进入21世纪，陈竺等研究联合ATRA和三氧化二砷，发现能获得90%以上的完全缓解。使得APL目前成为唯一能被基本治愈的急性髓系白血病。

靶向诊断及治疗：如t（12；21）染色体易位引起的TEL-AML1白血病在大部分情况下只能用分子技术确认
BCR-ABL白血病，均可通过阻断融合蛋白的酪氨酸激酶的活化来得到有效治疗。

姑息治疗和支持治疗

姑息治疗：减轻痛苦（麻药、人工催眠法、放疗、成分输血等）
支持治疗：
代谢紊乱：首次应用化疗药物，白血病细胞的迅速破坏经常可引起严重的，有时是致命的代谢紊乱，尤其是在白细胞计数很高或者累及多个器官的红白血病。
别嘌醇，一种人工合成的黄嘌呤氧化酶抑制剂，与液体电解质疗法联合应用，对解决上述问题起了很大的作用。
最近重组尿酸氧化酶（拉布立酶）已成为了一种比别嘌醇更有效的预防高尿酸血症的药物。

感染：
水痘：成为一个重要问题，应用泼尼松的患儿可引起严重的广发性水痘，当意识到水痘-带状疱疹为同一种病毒所引起之后，可以使用带状疱疹恢复期的成人血浆用来预防和治疗近期感染的患儿。随后研制了水痘-带状疱疹免疫球蛋白。1980年发明的阿昔洛韦，治疗疱疹病毒感染则更为重要。

卡是肺囊虫：化疗患儿中的一种特殊肺炎，后来研究发现甲氧苄啶和磺胺甲基异恶唑不仅可以治疗，而且更重要的是还可以预防卡是肺囊虫病。

革兰氏阴性菌：其中以铜绿假单胞菌为最，成为主要障碍。粒缺是感染的主要原因，黏膜炎则是重要的促进因素。高热合并粒缺患者有必要使用抗生素。
革兰氏阳性菌：万古霉素
产β-内酰胺酶革兰氏阴性菌：4代头孢和碳青霉烯类抗生素

真菌：免疫缺陷和黏膜炎可诱发严重的有时是致命的真菌感染。早期代表药：两性霉素B和氟康唑。然而曲霉菌和毛霉菌却对治疗不敏感。新型抗真菌药物：伏立康唑、米卡芬净、卡泊芬净等有力的控制了致死性的深部真菌感染，大大降低了死亡率。