前言：

截止2024年，非小细胞肺癌（NSCLC）患者围手术期免疫治疗是一个跨越式的发展。五年前，我们还在探索是否应推行新辅助免疫治疗模式，而随着CheckMate-816、KEYNOTE-671、NEOTORCH、AEGEAN等肺癌领域围手术期免疫治疗相关研究阳性结果的公布，这一问题似乎已经获得了明确的答案。总的说来，围手术期免疫治疗显著提升了患者pCR率、MPR率以及EFS结果。

在今年刚闭幕的2024年欧洲肺癌大会（ELCC）中，天津医科大学肿瘤医院岳东升教授继2023年再一次汇报了RATIONALE-315研究：探索围手术期替雷利珠单抗联合新辅助化疗治疗可切除NSCLC的手术结果，提示围手术期TIS+新辅助CT不影响手术的可行性和完整性，并且伴随MPR和pCR的统计学显著改善，证明TIS是可切除NSCLC患者的围术期治疗的选择之一。

关于RATIONALE 315 (NCT04379635)：

试验设计：

RATIONALE 315是一项随机、双盲、安慰剂对照的三期临床试验，旨在评估新辅助性瑞利尤单抗（tislelizumab）加铂类双药化疗方案，随后进行手术和辅助性瑞利尤单抗治疗，与安慰剂加新辅助性铂类双药化疗方案后进行手术和随后的辅助性安慰剂治疗在可切除的II期或IIIA期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的疗效和安全性。

主要终点是盲目独立病理复查（BIPR）的主要病理反应（MPR）率和盲目独立中心复查（BICR）的无事件生存（EFS）。关键次要终点是病理完全反应（pCR）。其他次要终点包括总生存期（OS）、客观反应率（ORR）、BICR评估的无病生存期（DFS）以及研究者评估的EFS。

共有453名患者被纳入并以1:1的比例随机分配接受瑞利尤单抗或安慰剂与化疗联合治疗。

入组方案：

对于符合铂类双药CT标准、无已知EGFR突变或ALK基因易位的新诊断、可切除的II至IIIA期NSCLC患者，进行了随机分组（1:1）：分为接受新辅助性TIS 200mg或安慰剂（静脉注射，每3周一次）加CT的3-4个疗程，然后是手术和最多8个疗程的辅助性TIS 400mg或安慰剂（静脉注射，每6周一次）。

双重主要终点是EFS和主要病理学缓解（MPR）。次要终点包括病理完全反应、OS和安全性。

结果：

截至2023年8月21日（中位随访期：22.0个月），共有453名患者被随机分组（TIS，n=226；安慰剂，n=227）。

其中，452名接受了新辅助治疗（各组n=226 [99.8%]），421名（92.9%）完成了新辅助治疗（TIS，n=211 [93.4%]；安慰剂，n=210 [92.5%]），363名（80.1%）接受了手术（TIS，n=190 [84.1%]；安慰剂，n=173 [76.2%]），315名（69.5%）接受了辅助治疗（TIS，n=168 [74.3%]；安慰剂，n=147 [64.8%]），207名（45.7%）完成了辅助治疗（TIS，n=106 [46.9%]；安慰剂，n=101 [44.5%]）。

两组的中位EFS或OS均未达到；然而，观察到TIS组在EFS方面有统计学显著差异（HR [95% CI]，0.56 [0.40–0.79]；单侧P=.0003）和OS趋势好转（HR [95% CI]，0.62 [0.39–0.98]；单侧P=.0193）。

在安全性分析人群中（各组n=226），TIS组的224名（99.1%）患者与安慰剂组的225名（99.6%）患者出现≥1次治疗相关不良事件（TRAE）；分别有163名（72.1%）和150名（66.4%）出现3级及以上TRAE，35名（15.5%）和18名（8.0%）出现严重TRAE。

结论：

新辅助性TIS加CT与辅助性TIS相比安慰剂加CT，在EFS上展示了具有临床意义和统计学显著的益处，以及在OS上的有益趋势。提示围手术期TIS+新辅助CT不影响手术的可行性和完整性，并且伴随MPR和pCR的统计学显著改善，证明TIS是可切除NSCLC患者的围术期治疗的选择之一。

关于替雷利珠单抗（Tislelizumab）

替雷利珠单抗是一种人源化IgG4抗PD-1单克隆抗体，具有高亲和力和针对PD-1的高特异性结合能力，专门设计用于最小化与巨噬细胞上的Fc-伽玛（Fcγ）受体的结合，从而帮助机体的免疫细胞检测和对抗肿瘤。在临床前研究中，已显示巨噬细胞上的Fcγ受体结合会通过激活抗体依赖的巨噬细胞介导的T效应细胞杀伤，从而削弱PD-1抗体的抗肿瘤活性。

替雷利珠单抗的开发计划包括21项有资质的注册临床试验，在超过30个国家和地区进行。迄今为止，百济神州已经宣布了10项三期关键研究的积极结果，涵盖多种肿瘤类型和疾病状态，如非小细胞肺癌、小细胞肺癌、胃癌、食管鳞状细胞癌、肝细胞癌和鼻咽癌。有关替雷利珠单抗临床试验计划的更多信息，可以在以下网址找到：https://www.beigene.com/en-us/science-and-product-portfolio/pipeline。

替雷利珠单抗目前正在接受美国食品和药物管理局（FDA）的审查，并已获得欧洲委员会批准，用于接受过化疗后的晚期或转移性食管鳞状细胞癌。此外，FDA最近接受了一份生物制品许可申请，将替雷利珠单抗作为不可切除、复发、局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌患者的一线治疗。欧洲药品管理局（EMA）正在审查替雷利珠单抗作为接受过化疗后的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）治疗的市场许可申请，以及与化疗联合用于以前未经治疗的局部晚期或转移性NSCLC。

在澳大利亚、巴西、中国、韩国、以色列、新西兰、新加坡、瑞士和英国，替雷利珠单抗的监管提交也正在审查中。替雷利珠单抗在中国已获得11个适应症的批准。