文章来源：“VDR–SOX2 signaling promotes colorectal cancer stemness and malignancy in an acidic microenvironment”

研究背景

结直肠癌（CRC）是恶性程度高、异质性强的肿瘤，其肿瘤微环境（如低氧、低pH）通过调控癌症干细胞（CSC）特性促进复发和耐药。酸性微环境是肿瘤的重要特征，但其调控CSC的分子机制尚不明确。维生素D受体（VDR）是维生素D信号通路的核心转录因子，与肿瘤分化相关，但其在CRC干细胞中的功能及与酸性微环境的关联仍需深入探究。

主要研究内容

1. 酸性微环境抑制VDR表达
   酸性条件（pH 6.8）通过下调PPARD减少VDR表达，导致VDR蛋白核输出，解除对SOX2的转录抑制，从而增强CRC干细胞特性（自我更新、耐药性）。

2. VDR-SOX2轴调控干细胞特性
   VDR直接结合SOX2启动子的维生素D响应元件（VDRE），抑制其转录活性；酸性环境下VDR核输出增加，SOX2表达升高，促进CSC表型。

3. 临床相关性
   低VDR和高SOX2表达与CRC患者不良预后及化疗耐药显著相关，靶向VDR-SOX2轴或联合维生素D与化疗可能改善疗效。

图表内容说明

图1

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• 背景：酸性微环境抑制VDR表达，并与CRC恶性程度负相关。
• 内容：
  • a-b: 酸性条件下CRC干细胞成球能力增强。
  • c: CD133+细胞比例在pH 6.8时显著升高。
  • d: RNA-seq显示酸性条件下脂溶性维生素代谢通路显著改变。
  • f-g: VDR蛋白/mRNA在酸性条件下显著下调。
  • h-k: CRC组织中VDR表达低于正常组织，且与分期和预后负相关。

图2

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• 背景：VDR过表达抑制干细胞特性和耐药性。
• 内容：
  • a-b: 干细胞中VDR表达低于非干细胞，耐药细胞中VDR更低。
  • d-f: VDR过表达减少肿瘤球形成和CD133+细胞比例。
  • g: VDR增强奥沙利铂敏感性。
  • h-n: VDR敲除促进干细胞表型和耐药性。

图3

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• 背景：VDR通过结合SOX2启动子抑制其转录。
• 内容：
  • a-b: ChIP实验证实VDR结合SOX2、OCT4等启动子。
  • c: ATAC-seq显示酸性条件下SOX2启动子染色质开放性增加。
  • e-k: VDR过表达抑制SOX2启动子活性，突变VDRE位点削弱此效应。

图4

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• 背景：SOX2过表达逆转VDR的抑制作用。
• 内容：
  • a-b: SOX2恢复VDR过表达细胞的成球能力。
  • c-d: SOX2敲除抑制干细胞表型。
  • e-h: 酸性条件下SOX2表达依赖VDR下调。
  • i-k: 维生素D激活VDR可拮抗酸性环境对干性的促进作用。

图5

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• 背景：酸性环境通过PPARD调控VDR表达及核定位。
• 内容：
  • a-e: 酸性条件下VDR核输出增加，依赖NES信号和CRM1。
  • h-j: PPARD在酸性条件下下调，且结合VDR启动子调控其表达。
  • k-m: PPARD敲除降低VDR，增加干细胞标志物表达。

图6-7

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• 背景：体内验证及临床意义。
• 内容：

  • 图6a-d: 体内实验显示中和酸性微环境（NaHCO3）联合VDR过表达显著抑制肿瘤生长。

    
    
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  • 图7a-d: 临床样本中VDR低表达与SOX2高表达相关，且预示化疗耐药和不良预后。

总结

该研究揭示了酸性微环境通过PPARD-VDR-SOX2轴调控CRC干细胞特性的分子机制，为联合维生素D信号激活与化疗提供了新策略。