1. 背景
1965年，从一名感冒患者的鼻腔分泌物中分离出第一种人类冠状病毒（HCoV）B814株。自那以后，陆续发现了30多个菌株。其中，HCoV-229E（以学生标本编号229E命名）是使用标准组织培养分离的。HCoV-OC43（因43号器官培养得名）后来使用气管器官培养物恢复，并发现在血清学上与HCoV-229E不同，这两种病毒是HCoV研究的重点。后来随着SARS-CoV的出现，又鉴定出两个HCoV。HCoV-NL63（Netherland63）于2004年从一名患有支气管炎的婴儿吸出物中分离，而HCoV-HKU1（Hong Kong University 1）于2005年从香港一名肺炎患者中分离。此后，又出现了两种人畜共患HCoV，即中东呼吸综合征冠状病毒（MERS-CoV）和2019年新型冠状病毒（2019-nCoV，又称SARS-CoV-2）。
2. 冠状病毒结构
1. 刺突蛋白（Spike，S）属于Ⅰ型跨膜蛋白，分子大小为150-200 kDa。因为其可以被宿主蛋白酶切割成两个亚基，故将其命名为S1、S2。胞外段的S蛋白被二硫键修饰而短小的胞内段被棕榈酰化。S蛋白被认为是病毒入侵宿主的关键因素同时也是引发ER压力反应的诱因。
2. 血凝素酯酶（HE）也是Ⅰ型跨膜蛋白，通过二硫键形成同源二聚体。HE蛋白具有唾液酸结合血凝素活性，可作为S蛋白的辅因子，促进病毒颗粒的附着。
3. M蛋白(25-30 kDa)是最丰富的结构蛋白，具有三个跨膜结构域。HCoV-OC43和一些动物冠状病毒(包括小鼠肝炎病毒(MHV)和牛冠状病毒(BCoV))的M蛋白短N端外域被O -糖基化修饰。然而，在HCoV-229E、HCoV-NL63等大多数冠状病毒中，M蛋白的外结构域被N -连接糖基化修饰。M蛋白为同源二聚体，该蛋白也可能与病毒的发病机制有关。例如，视黄酸诱导基因1 (RIG-I)依赖于I型干扰素(IFN)的诱导可在SARS-CoV M蛋白过表达的细胞中观察到，而HCoV-HKU1则没有。
4. E蛋白是一种小的(8-12 kDa)完整膜蛋白，在病毒粒子中含量很低。SARS-CoV E蛋白通过N -糖基化修饰，其内域的3个半胱氨酸残基通过棕榈酰化修饰。此外，SARS-CoV和禽传染性支气管炎冠状病毒(禽传染性支气管炎冠状病毒，IBV)的E蛋白已被证明能形成具有离子通道(IC)活性的同源五聚体。IC活性可能调节病毒粒子的释放过程，参与病毒的发病机制。
5. N蛋白(43-50 kDa)形成二聚体，并以“串珠”的方式与基因组RNA结合，形成螺旋对称的核衣壳。在SARS-CoV和其他冠状病毒中，N蛋白被细胞激酶磷酸化。在一些冠状病毒的N蛋白中也发现了其他修饰。N蛋白促进RNA包装，并参与许多其他过程，包括病毒基因组复制和逃避免疫反应。
3. 冠状病毒基因组
冠状病毒具有正义单链RNA基因组，大约包含27到32 kb碱基，是迄今为止所描述的最大的病毒RNA基因组。由于基因组RNA具有5‘帽结构和3‘多聚腺苷酸尾，它可以直接作为编码病毒复制酶的mRNA。此外，基因组还作为RNA复制的模板，被包装到子代病毒粒子中。HCoV复制酶基因由5’ 2/3的基因组组成，并由两个重叠的开放阅读框（ORF） - ORF1a和ORF1b组成。ORF1a直接从RNA基因组翻译而来，产生多蛋白pp1a；而ORF1b的翻译需要在ORF1a的3’端附近进行核糖体移码，从而产生多聚蛋白pp1ab。pp1a和pp1ab的后续会被水解产生16个非结构蛋白(nsp1-16)。剩余的1/3的基因组会编码HE、S、E、M、N等结构蛋白。除此以外还有附属蛋白，以HCoV-229E为例，他的两个附属蛋白为：4a、4b。这些辅助蛋白在细胞培养中对病毒复制是不可缺少的，同时它们可能参与了病毒的发病机制，并在体内产生毒力。一些副蛋白的编码序列与结构蛋白的编码序列重叠，但被翻译成不同的阅读框。
4. 非结构蛋白（nsp）
如上所述，非结构蛋白（nsp）来自ORF编码的蛋白，通常会被水解成16种非结构蛋白。Nsp1已被证明能抑制宿主蛋白合成和IFN反应。
Nsp3编码木瓜蛋白酶样蛋白酶(PLpro)。四种常见人冠状病毒的Nsp3包含两个PLpro结构域(PLP1和PLP2)，而SARS - CoV和MERS-CoV的Nsp3只包含一个PLpro结构域。PLP2的缺失是致命的，而PLP1的蛋白水解活性对于HCoV-229E的复制是非必须的。值得注意的是，最近的一项研究报道，HCoV-NL63 PLP2的异位表达可诱导p53的蛋白酶体降解，从而抑制p53依赖的I型IFN的产生和固有免疫应答。
Nsp5在多达11个位点上切割pp1a/pp1ab，共产生13个成熟蛋白，因此对病毒复制是不可或缺的。Nsp5也被称为冠状病毒主要蛋白酶(Mpro)。某些冠状病毒(如IBV、MHV或SARS-CoV)的Nsp6通过一种巨大的中间体从内质网激活自噬体的形成。Nsp3、nsp4和nsp6还负责重构细胞膜，形成双膜囊泡(DMVs)或ER小球体，冠状病毒复制-转录复合物(RTC)在其上组装和锚定。
HCoV-229Ensp7和nsp8复合体能够合成约6个核苷酸的短RNA链。冠状病毒nsp8蛋白也具有类似于RNA引物或RNA依赖RNA聚合酶(RdRP)活性。目前的证据表明，nsp7和nsp8在nsp12 的RNA依赖的RNA聚合酶活性中具有重要的辅助因子功能。在最近的一项研究中发现，HCoV-229E的nsp8具有3‘末端腺苷基转移酶(TATase)活性。
Nsp9是一种二聚体单链DNA/ RNA结合蛋白，对病毒复制是必不可少的。Nsp10是一种双链RNA结合锌指蛋白。Nsp7、nsp8、nsp9和nsp10都与建立在依赖RNA的RNA聚合酶(nsp12)周围的复制复合体密切相关。
Nsp13为RNA合成提供单链模板。HCoV229E nsp13包含一个N端锌结合结构域和一个C端解旋酶结构域。它表现出多种酶活性，包括NTPase、dnpase和RNA/DNA解旋酶活性。利用NTPase活性位点，该蛋白还具有RNA 5’磷酸酶活性，可能参与病毒RNA的成帽反应。
Nsp14显示了外核糖核酸酶(ExoN)的活性。RNA病毒通常有较高的突变率，这允许病毒快速适应选择压力。Nsp14-ExoN是首个被鉴定为RNA病毒的校对酶，它与其他冠状病毒复制酶蛋白一起发挥作用，在维持冠状病毒复制保真度方面发挥关键作用。
Nsp15是核糖核酸内切酶(NendoU)和I型干扰素拮抗剂。HCoV nsp15-NendoU能够切除单链和双链RNA，并特异性识别尿苷酸，从而阻止宿主先天免疫应答的激活。
Nsp16具有2‘- O甲基转移酶活性。2‘- O甲基化保护病毒RNA不被黑色素瘤分化相关蛋白5 (MDA5)识别，从而阻止病毒感染细胞中依赖MDA5的I型干扰素的产生。
5. 辅助蛋白
虽然冠状病毒辅助蛋白对细胞培养中的病毒复制不是必需的，但它可能在体内发挥尚未完全阐明的功能。大多数HCoV辅蛋白具有种属特异性，与已知蛋白的同源性较低。S基因和E基因之间的一个附属基因由3个HCoV编码(SARS-CoV的3a、HCoV-229e的4a和HCoV- oc43的ns12.9)，研究证明在HCoV感染过程中具有保守作用，这三种蛋白质都被证明是作为病毒孔蛋白来调节病毒复制的。HCoV – 229E的ORF4a在感染细胞中表达，定位于ER/高尔基中间室(ERGIC)。ORF4a蛋白通过二硫键形成同源寡聚体，在非洲爪蟾卵母细胞和酵母中均具有离子通道活性。
HCoV-OC43的ns2蛋白具有环磷酸二酯酶活性，可能调控cAmp介导的信号转导和脂质代谢、细胞凋亡等重要生理过程。最后，尽管HCoV-NL63 ORF3编码的辅助蛋白在细胞培养中似乎不是必需的，但与对照组相比，ORF3缺失突变体感染的细胞在RNA合成、蛋白表达、斑块形态和病毒生长方面存在差异。
6. 冠状病毒生命周期
HCoV的复制周期可以分为五个步骤:附着在宿主细胞上（Attachment），病毒进入和脱壳（Entry and Uncoating），病毒复制酶的表达和复制转录复合体的形成（Entry and Uncoating），病毒RNA的合成（Viral RNA Synthesis），病毒粒子的组装和释放（Assembly and Release ofVirion）。
Attachment: 冠状病毒感染是由病毒粒子与细胞受体结合引起的。S蛋白包括两个功能域:S1(球部)是与受体(S)结合的部分，S2(茎部)负责病毒粒子与细胞膜的融合。S1的受体结合域(RBD)因冠状病毒而异。HCoV-229E、HCoV-NL63和HCoV-HKU1的RBD位于各自S1亚基的c端区域。有趣的是，所有已知的HCoV蛋白受体都是细胞表面肽酶，如HCoV-229E的氨基肽酶N (APN)， MERS-CoV的二肽基肽酶4 (DPP4)， HCoV-NL63、SARS-CoV和SARS-CoV-2的血管紧张素转换酶2 (ACE2)。另一方面，HCoV-OC43和HCoV-HKU1利用糖基受体携带9- o乙酰化唾液酸。
Entry and Uncoating：S1与同源受体的特异性结合导致S2亚基的构象改变和S蛋白的大规模重排，导致病毒与细胞膜融合，并释放病毒核衣壳进入细胞质。许多宿主因子参与了HCoV的进入和脱壳。S蛋白分成S1和S2亚基是由一种或多种细胞蛋白酶介导的。HCoV-229E可通过两种不同的途径进入宿主细胞:一种由II型跨膜——丝氨酸蛋白酶2 (TMPRSS2)等表面蛋白酶介导，另一种由内体蛋白酶l介导。然而，为了避免触发固有免疫反应，HCoV-229E更有可能通过TMPRSS2途径进入细胞，因为内体是toll样受体识别的主要位点。
一些HCoV利用包被的囊泡和细胞骨架进入。例如HCoV-OC43采用依赖于小窝蛋白1的内吞途径。这些小泡的内化也需要在放线菌骨架中重新排列。HCoV – NL63s蛋白与ACE2受体分子的相互作用触发网格蛋白的招募。
最后，核内体微环境的酸化导致了融合和释放病毒基因组进入细胞质所必需的。此外，HCoV-229E和IBV的病毒粒子的释放依赖于宿主因子含缬氨酸蛋白(VCP)，这是一种AAA ATP酶家族蛋白，通常促进错误折叠蛋白从内质网出口到细胞质。另一方面，一些宿主因素可以阻止HCoV的进入和脱壳。干扰素诱导跨膜蛋白(IFITMs)对各种RNA病毒具有广谱抗病毒功能。IFITMs限制HCoV229E和HCoV-NL63以及SARS-CoV和MERS-CoV进入。相反，IFITM2或IFITM3促进HCoV-OC43感染。
Formation of the Replication-Transcription Complex（RTC）：在RNA病毒中，为了保持遗传稳定性，需要依赖核糖核酸外酶和核糖核酸内酶的活性。此外，通过不连续转录合成一套sgRNAs需要一个庞大而复杂的RTC。在病毒核衣壳释放到细胞质后，基因组RNA作为编码病毒复制酶的转录本。复制酶基因包括两个ORF, ORF1a和ORF1b。后续ORF1a被翻译加工成多聚蛋白pp1a (440-500 kDa)。由于ORF1a末端有一个光滑的序列和一个RNA伪结（pseudoknot），核糖体移码发生的频率可达25%-30%——这允许连续翻译到ORF1b，产生更大的多蛋白pp1ab (740-810 kDa)。类似于所有冠状病毒，pp1a和pp1ab被自蛋白水解成16个NSPs，共同形成用于病毒RNA合成的RTC。其中nsp3、4和6负责细胞膜重塑，形成DMV或小球体，HCoV RTC组装并固定在其上。
Viral RNA Synthesis：RTC组装后负责病毒RNA的合成。以基因组RNA为模板，以全长无义链基因组RNA为中间模板，合成新的全长病毒基因组拷贝。同时，在无义链RNA合成过程中，通过聚合酶使转录调节序列(TRS)的短基序切换产生一组嵌合的无义sgRNAs。反过来，它们又被用作模板，合成一组嵌套的有义sgRNAs，这些sgRNAs用于编码结构蛋白和辅助蛋白。HCoV TRS的核心序列为HCoV- 229E和HCoV- NL63的保守六聚体CUAAAC, HCoV- OC43和HCoV- HKU1的保守七聚体UCUAAAC。四种常见的hCoV产生不同数量的sgRNA。例如，在HCoV-229E感染期间，会产生七种主要的病毒RNA。全长基因组(mRNA1)编码病毒复制酶，而mrna2、4、5、6和7分别编码S蛋白、辅助蛋白4、E蛋白、M蛋白和N蛋白。值得注意的是，mRNA 3被认为是有缺陷的，因为它包含了一个未翻译的S基因的截断版本。
虽然病毒基因组的复制和转录主要由复制酶完成，但也涉及其他因素，包括病毒结构蛋白和宿主蛋白。例如，冠状病毒N蛋白作为RNA伴侣，可以在sgRNA合成过程中促进模板切换。宿主蛋白如异质核核糖核蛋白A1、多嘧啶束结合蛋白、线粒体乌头酶和多腺苷酸结合蛋白参与冠状病毒RNA的合成，可能是通过它们的RNA结合活性介导的。
Assembly and Release o Virion：冠状病毒膜相关的结构蛋白和辅助蛋白(如S、HE、M和E)由内质网中的核糖体翻译，而其他病毒蛋白(如N)由游离核糖体翻译。大多数冠状病毒结构蛋白也受到翻译后修饰，调节其功能。
组装是由M蛋白协调的：M蛋白的同型相互作用为病毒粒子的形态发生提供了支架，而M蛋白与其他结构蛋白(如M-S和M-E)的异型相互作用则促进了它们的招募和整合。病毒粒子的组装是通过核衣壳与包膜成分的缩合完成的，这一过程由M-N相互作用介导。少量E蛋白可能通过诱导膜弯曲为包膜形态形成提供驱动力。组装后，子代病毒粒子在光滑壁囊泡中运输，通过分泌途径运输到质膜，并通过胞外作用释放出来。细胞骨架系统也参与HCoV的组装和释放。例如，在HCoV-229E和HCoV-NL63感染过程中，微管蛋白和S蛋白胞质结构域之间的相互作用是感染性病毒粒子组装和释放所必需的。此外，骨髓基质抗原2 (BST2，又名tetherin)，一种干扰素诱导的抗病毒蛋白，通过干扰质膜的出芽步骤来阻止各种包膜病毒的释放。虽然HCoV-229E在ERGIC（高尔基体——内质网）发生出芽，但最近发现BST2可以将HCoV-229E病毒粒子困在细胞内的囊泡中，从而抑制子代病毒的释放。有趣的是，SARS-CoV的S蛋白通过促进其溶酶体降解在蛋白水平上下调BST2，从而拮抗SARS-CoV、HCoV-229E和HIV-1病毒样颗粒的BST2束缚。
7. 冠状病毒与宿主相互作用
作为细胞内专性寄生物，hCoV利用宿主细胞机制进行自身复制和传播。由于病毒与宿主的相互作用也是病毒发病机制的基础，因此了解它们之间的相互作用具有重要的研究意义。
翻译阶段：
病毒必须利用宿主翻译机制来确保病毒蛋白质的高效翻译。在急性病毒感染时，宿主细胞会关闭蛋白质翻译系统来应对感染，这被认为是一种综合应激反应。“整合胁迫反应（Integrated stress response）的标志是：真核生物起始因子2 (eIF2a)的a亚基磷酸化、成帽依赖性蛋白质合成的下调，以及某些转录因子(如激活转录因子4 —ATF4)表达的上调。一些hCoV，如SARS-CoV和MERS-CoV，已被证明可诱导易感细胞中的宿主翻译关闭，例如：SARS-CoV感染导致293T/ACE2细胞中eIF2a持续磷酸化。冠状病毒NSP1还抑制宿主蛋白合成和IFN反应。例如，SARS-CoV nsp1抑制宿主基因的表达，包括I型IFN，从而抵消宿主固有免疫反应、有助于增强毒性。MERS-CoV NSP1还通过抑制转译和诱导宿主mRNA降解负向调控宿主基因表达。HCoV-229E和HCoV-NL63的Nsp1抑制报告基因的表达，可能是通过与核糖体蛋白S6亚基结合，阻断mRNA与40S核糖体亚基的结合。
内质网压力反应（ER Stress Response）
内质网是一种对蛋白质合成、折叠和翻译后修饰很重要的细胞器。在正常情况下，内质网可以储存非常高浓度的蛋白质，而不会扰乱其独特的腔内环境。然而，当蛋白质负荷超过内质网的折叠和处理能力时，错误折叠或折叠的蛋白质会在内质网内积累，导致内质网应激。内质网应激激活的信号通路统称为未展开蛋白反应(unfolded protein response, UPR)。这些是由三个内质网跨膜传感器启动的:蛋白激酶R (PKR)样内质网激酶(PERK)、肌醇需要酶1 (IRE1)和激活转录因子6 (ATF6)。UPR的激活通过增强蛋白质折叠、减弱蛋白质翻译和ER相关降解(ERAD)来恢复内质网稳态。HCoV感染引发内质网应激并激活病毒感染细胞的UPR。hCoV - HKU1和SARS-CoV S蛋白过表达可激活PERK和GRP78、GRP94启动子。HCoV-OC43感染激活IRE1，诱导X-box蛋白1(XBP1) mRNA剪接，从而上调下游UPR效应基因。在hCoV- OC43的S蛋白中引入两个点突变(H183R和Y241H)可诱导更高程度的XBP1 mRNA剪接，并导致更明显的凋亡细胞死亡。也有报道称，与野生型对照相比，当E基因从SARS-CoV中删除时，突变型病毒也诱导了更高水平的XBP1 mRNA剪接和凋亡。这表明IRE1-XBP1通路的激活可能在HCoV感染过程中普遍促进细胞凋亡。
MAP激酶途径
丝裂原活化蛋白(MAP)激酶的家族成员介导了对细胞外刺激反应的多种细胞过程。MAP激酶家族中有四个不同的亚组:细胞外信号调节激酶1/2 (ERK1/2)、ERK5、c-Jun n末端激酶(JNK)和p38蛋白激酶组。ERK途径的激活在感染了多种hCoV的细胞中被观察到，包括SARS-CoV、MERS-CoV和HCoV-229E。90kDa核糖体蛋白S6激酶(p90RSK)， ERK的关键底物，在SARS - CoV感染的Vero E6细胞中也观察到磷酸化。在HCoV-229E、SARS-CoV和MERS-CoV感染的细胞中已经检测到p38及其上游激酶的激活。事实上，使用p38抑制剂SB203580或氯喹可抑制HCoV-229E的复制，从而减弱p38的激活。在SARS冠状病毒感染细胞和过表达SARS冠状病毒S蛋白的细胞中，JNK及其上游激酶发生磷酸化。值得注意的是，使用JNK抑制剂治疗可消除SARS-CoV的持续感染。除参与细胞存活和凋亡外，MAP激酶还在HCoV感染过程中对促炎细胞因子的诱导起重要作用。
吞噬作用（Autophagy）
自噬是一种 “自食”在内的保守的细胞过程。具体来说，细胞在应激条件下，如饥饿、生长因子剥夺或被病原体感染，会在ER的成核位点启动自噬，其中部分细胞质和细胞器被隔离在DMV中(自噬体)，并随着与溶酶体的融合而降解。自噬由高度保守的自噬相关基因调控。冠状病毒感染激活自噬体的形成，但抑制自噬并不影响病毒复制。非结构蛋白6 (NSP6)是SARS-CoV感染过程中涉及DMV形成的跨膜蛋白。nsp6 OFIV、MHV或SARS-CoV的过表达可通过一个巨大的中间体从内质网诱导自噬小体的形成。然而，与饥饿诱导的自噬小体相比，IBV感染或冠状病毒NSP6过表达诱导的自噬小体直径更小，这表明NSP6也可能限制自噬小体的扩展。值得注意的是，最近的研究表明，冠状病毒利用宿主机制，通过不依赖于COPⅡ的囊泡性ER出口获得细胞膜，以形成DMV。尽管这一过程需要一种称为LC3的自噬相关基因，但它是独立于宿主自噬的。
凋亡（Apoptosis）
细胞凋亡是一种被严格控制的程序性细胞死亡形式。当细胞发生凋亡时，它们表现出特定的特征，如细胞收缩、广泛的质膜起泡、核凝结和DNA碎片。在病毒感染过程中，细胞凋亡被诱导作为宿主抗病毒反应之一来限制病毒的复制和生产。细胞凋亡的两种主要机制已被证明——外源性和内源性途径。外部途径是由肿瘤坏死因子超家族启动的。内在途径发生在细胞内部，根据促凋亡和抗凋亡B细胞淋巴瘤2 (Bcl2)家族蛋白的比例，涉及线粒体外膜通透性的改变。众所周知，hCoV感染过程中，它们与多种细胞类型的凋亡诱导有关，包括肠黏膜细胞、肾小管细胞和神经细胞。HCoV-OC43感染的神经元细胞凋亡涉及Bcl -2相关X蛋白(BAX)的线粒体易位，但这种现象与半胱天蛋白酶(caspase)的激活无关。HCoV-229E感染可导致树突状细胞大量细胞病变效应(CPE)和细胞死亡，尽管与凋亡诱导无关。由于树突状细胞普遍存在于人体各处，它们可能被用作促进病毒传播的载体。HCoV感染期间细胞凋亡的诱导也受到细胞应激反应通路的调控，如上述的UPR和MAP激酶通路。
8. 发病机理
HCoV-229E、-OC43、-NL63和-HKU1被认为是引起上呼吸道疾病的病原体，导致高达15%-30%的成人普通感冒。与SARS-CoV从上呼吸道传播导致严重下呼吸道感染不同，HCoV-229E和HCoV-OC43主要在上呼吸道上皮细胞中复制，在那里产生病毒并引起局部呼吸道症状。
HCoV-OC43和HCoV-229E的分离株在遗传变异程度上存在显著差异。在不同地理位置分离的HCoV-229E显示出很少的遗传变异，而HCoV-OC43则相反。HCoV-OC43耐受突变的能力可能解释了它在小鼠细胞中生长和感染小鼠大脑的能力。HCoV-NL63与HCoV-229E具有同源性，系统发育分析表明，HCoV-NL63与HCoV-229E大约在1000年前分化。
hCoV通过病毒粒子表面的S蛋白附着在细胞受体上。内化是通过与质膜直接融合或内吞作用发生的。病毒受体，即主动促进宿主细胞进入的成分，因病毒而异，且各有其独特的生理功能。HCoV-229E的受体APN和SARS-CoV和HCoV-NL63的受体ACE2都作为显著的锌依赖肽酶存在于质膜上。然而，与SARS-CoV不同，HCoV-NL63不需要组织蛋白酶L或核内体酸化来感染表达ACE2的细胞。除了ACE2受体外，HCoV-NL63的进入还需要细胞表面的硫酸肝素蛋白多糖，它作为附着因子，增加病毒密度，并可能促进受体结合。HCoV S蛋白的蛋白裂解也是一种重要的调控机制。在最近的研究中，使用胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶分析了HCoV-229E S蛋白的水解活化。结果表明，融合激活不依赖于S1/S2位点的裂解，而高度依赖于S20区域的裂解。这与IBV S蛋白的融合激活非常相似，IBV S蛋白的融合激活需要在S20位点进行依赖Furin的裂解。
与SARS-CoV和MERS-CoV相比，其他hCoV引起轻度感染抑制宿主抗病毒反应的能力研究较少。HCoV-229E的复制可减弱转录因子核因子κ B (NF-κB)的诱导活性，并限制NF-κB亚基的核积累。HCoV-OC43结构蛋白或附属蛋白的过表达也会导致30多个与先天免疫反应相关的基因下调，包括编码MAP激酶、toll样受体、干扰素、白介素和信号转导蛋白的基因。与SARS-CoV和MERS-CoV的PLPro相似，HCoV-NL63的PLP2具有去泛素化(DUB)活性。这种DUB活性可能会从先天免疫信号通路的关键中间体中去除泛素，从而抑制宿主抗病毒反应。SARS-CoV和MERS-CoV的PLPro还能识别并催化另一种泛素样修饰物——干扰素刺激基因15 (ISG15)的去除。
新型冠状病毒感染并不总是局限于上呼吸道，在目前尚不明确的情况下可侵入中枢神经系统。尽管HCoV229E和HCoV-OC43 RNA与多发性硬化症之间存在显著相关性的证据尚未得到证实，但从细胞培养和动物模型中积累的证据表明，它们具有向神经和神经侵袭的潜力。HCoV-229E RNA在约44%的被测试人脑中被检测到，在多发性硬化症患者、死于其他神经系统疾病的患者或正常对照者的大脑中检测到类似的频率。在人类大脑样本中检测到HCoV RNA清楚地表明，这些呼吸道病原体对人类具有自然的神经侵袭性，并表明它们可能在人类中枢神经系统中建立持续感染。因此，HCoV与嗜神经动物冠状病毒在结构和生物学上的密切联系，使得人们猜测HCoV可能与神经系统疾病有关。研究证明，与BAX蛋白相关的经典凋亡在hCoV - OC43诱导的神经元细胞死亡中并不起重要作用，而通常与坏死相关的两种细胞蛋白RIP1和MLKL，是在细胞凋亡未被充分诱导的情况下，调控细胞死亡的另一种形式。可能在hCoV- OC43感染的神经元细胞中，RIP1和MLKL被激活，诱导坏死细胞死亡，试图限制病毒复制。然而，这种受调节的细胞死亡也会导致小鼠中枢神经系统神经元的丧失，并加速神经炎症的进程，反映了神经发病的严重性。
