【可能有的地方理解有误】
摘要：

癌症免疫治疗依赖免疫细胞能产生有效杀死癌细胞的抗肿瘤细胞因子，而这个主要来源于γδ T 细胞。

肿瘤微环境（TME）促使γδ T 具体免疫监测或致瘤功能，因此有必要强调调节γδ T细胞反应的重要性，以实现其转化为有效的癌症免疫治疗。

本文介绍了γδ T如何参与肿瘤免疫，及其功能如何被调节的。

γδ T 与 αβ T ：

共同功能：细胞毒性效应功能、促炎细胞因子的产生

差异：γδ T不依赖HMC呈递

小鼠和人γδ T亚群不同源：小鼠（Vγ1–7），人（Vδ1–3），但功能相似的还是可以找到。

亲丁酸家族成员在与小鼠和人类肠道功能等效亚群的稳态相互作用中发挥了保守作用。

抗肿瘤功能：

抗肿瘤功能

角化细胞应压产生RAE-1、H60，与Vγ5 + T上的NKG2D结合；

Vγ5 + T形态改变，并释放IL-13；

IL-13与IL-13受体结合，诱导多种细胞因子释放，及角化细胞迁移

（激活溶细胞作用：通过胞吐释放穿孔素、颗粒蛋白酶B）

perforin–granzyme axis：

特定亚群杀伤力不一样：

小鼠：Vγ4 +释放更多穿孔素、伤害更大（ 较Vγ1 + ）

人：颗粒胞吐途径

直接杀伤：

人Vγ9Vδ2 T表达TRAIL，杀伤表达TRAIL受体的癌细胞

ADCC(抗体依赖的细胞毒性)：

Vγ9Vδ2 T中：Fcγ receptor III（CD16）识别抗体（抗体与肿瘤表面抗原连接），以此杀死肿瘤细胞

（该路径在Vγ9Vδ2 T中特异，Vδ1 + T中：上调IFNγ、granzyme B表达——>癌细胞死亡）

[CD16的激活同时，巨细胞病毒诱导Vδ2 + T释放IFNγ]

直接抗肿瘤功能

2. 间接抗肿瘤

释放 IFNγ ，促使 αβ T cell也释放 IFNγ、促使肿瘤细胞表达MHC-I表达——>增加毒性T细胞性能、增强对肿瘤细胞的识别

人：Vγ9Vδ2 T：

1）刺激 αβ T活化及增殖、表达抗原呈递分子和共刺激分子、像DC细胞一样诱导肽特异性T细胞的活化及扩增【这些都是对 αβ T的刺激】【可被单克隆抗体增强】；

2）与 4-1BB（CD137）一起激发NK细胞的毒性

但是：在被aminobisphosphonate zoledronate激活的γδ T 、IL-2-primed NK、moDCs 三者的共培养中

DC细胞->释放细胞因子 从而 激活NK细胞释放IFNγ，但γδ T杀死DC细胞（负调节IFNγ的释放）——> γδ T的抗肿瘤能力依赖整体环境，可能由唑来膦酸钠调节

3）immunoglobulin class switching （免疫球蛋白类型转变）, germinal centre formation（生发中心形成）

自身抗体的产生和前免疫的外周B细胞群的形成

HMB-PP激发Vγ9Vδ2 T上调CXCL13 ——>增强T细胞对B细胞的影响力

小鼠： Notch1缺失的角化细胞表达一种人工抗原（ β-galactosidase）->皮肤的异常导致β-galactosidase-specific IgG产生（依赖γδ T ）

在DMBA模型中：Vγ5 + T cell-dependent B cell class switching to IgE（即 γδ T协助B细胞的转变）

小鼠中：

γδ T在化疗、靶向治疗中发挥有益作用：

IL-17A-producing γδ T cells控制IFNγ-expressing CD8+T细胞的流入及活动；

GM-CSF-expressing γδ T 细胞调节 CD103 + DCs（随后CD8 +T）的浸润

【以上IL-17A-producing γδ T的结论跟其他大部分研究冲突，可能有时候化疗、靶向治疗改变了IL-17A-producing γδ T 的功能】

促肿瘤功能

当注射癌细胞，γδ T cells会上调IL-17表达；当在敲除IL-17基因的小鼠中，肿瘤生长放缓——>γδ T cells（Vγ4 or Vγ6 TCRs）通过表达IL-17来促瘤。

通过IF-17介导的促瘤功能：

1）直接作用于表达IF-17受体的癌细胞（胰腺癌），通过血管生成、上调黏附分子、内皮细胞渗透—>转移灶

    促血管生成巨噬细胞在肿瘤募集，生成血管；

      IL-17-producing γδ T和中性粒细胞相互作用：在γδ T 驱动和G-CSF（粒细胞集落刺激因子）介导下，中性粒细胞扩增并向免疫抑制型分化；中性粒细胞介导IL-17在γδ T中表达上调；

      以上机制损害抗肿瘤免疫，从而肿瘤细胞得以生长、转移。微生物引发的IL-17-producing γδ T加速了肿瘤进展。

      中和 IL-17—>G-CSF下调，中性粒细胞浸润减少。

      有研究发现Vδ1 + T细胞偏好IL-17，但此结论有争论：γδ T细胞数量和IL-17表达水平有很大的不同。

非IF-17介导的促瘤功能：

2）IL-4-producing γδ T 表达IF-4，抑制其他抗肿瘤T细胞（ human Vδ1 + and Vδ2 + T）的杀伤能力

3） 在小鼠里： γδ T分泌galectin-1（半乳糖凝集素，与糖化受体结合，使靶标细胞凋亡，或对其他刺激钝化），从而抑制毒性 CD8 +  T细胞；

      γδ T表达PDL1、 galectin-9，从而阻止毒性T细胞杀伤肿瘤细胞

4）直接作用于肿瘤细胞：表达双调蛋白、IL-22

γδ T cell功能的调控

γδ T 募集：

IL-17-producing γδ T细胞表达CCR2、CCR6。 CCR6负责Vγ4 + 和Vγ6 + T在真皮中稳态流通，CCR2则将它们募集到炎症地方。

在细胞因子IL-1β、 IL-23、 IL-7、IRF4、BATF的介导下，CCR6表达下调。

人：

Vδ2 + T表达CCR5

肿瘤浸润Vδ1 + T 表达CXCR3，被CXCL10激活

blood-derived Vδ1 + 表达CCR2，对CCL2相应

抗肿瘤功能调节：

促进抗肿瘤

抑制抗肿瘤

促肿瘤功能调节：

促肿瘤功能调节

临床观点和挑战