电视剧以史诗般的气魄再现红军当年长征的悲壮场面和历史性意义。在第五次反“围剿”斗争中，博古、李德推行王明左倾错误路线，导致红军节节败退，为了保存实力，选择了漫长而又充满艰险的长征之路。毛泽东的决策起初并没有被起用，直到遵义会议，确立其在领导地位，长征中，毛泽东（唐国强 饰）及党内主要领导人率红军四渡赤水、南渡乌江、巧渡金沙江，经历了一场场出生入死的革命时刻，终实现会师。
到了1934年4月，蒋介石调集重兵，分四路大军向中央苏区北大门广昌发起了猛烈进攻。红军此时已是内外交困，形势岌岌可危。李德和博古却坚持在广昌战役中采取阵地战策略，面对敌人飞机大炮的轰炸，红军损失惨重。为了彻底击败红军，蒋介石采取了“竭泽而渔”的策略，同时推进政治和军事攻势。短短两周后，敌军便发起了建宁战役，攻势过猛，使得林彪不得不撤出阵地。如此这般，北方的广昌、西面的龙岗、南面的筠门岭以及东面的建宁纷纷落入敌手。
在扩红运动中，江西的老百姓们展现出了无比的牺牲精神。他们不仅供应粮食，还将吃的喝的都拿出来支援前线，甚至将孩子送上了战场。毛泽东巧妙地指导女战士阿玉带领游击小分队化装成走亲戚的老百姓，白天用稻谷土布换取盐和其他土特产，晚上则上街贴标语，宣传革命理念。
随着苏区日渐缩小，已经失去了在根据地内粉碎敌人围剿的可能。毛泽东果断提出主动放弃中央苏区，打到外线去，在运动中歼灭强敌来粉碎敌人的围剿。红军主力转移到湖南中部地区，调动江西的敌人予以歼灭，再回师东进回到赣南的中央苏区来。然而，李德却否定了这一正确路线。他成立了以他自己、博古和周恩来为首的三人团，秘密实施长征前的准备工作。在政治上由博古做主，军事上则由李德说了算，周恩来则负责督促军事准备计划的实行。
毛泽东撰写了《游击战争》的小册子来指导接下来的游击战争，并明确表示红军的战略转移是为了抗日。在这一关键时刻，泽民前来请示，毛泽东提出了把漳州当时留下来的秘密金库分散给红军持有的策略，以备不时之需。
李德因刘伯承军兵关系松散随意而批评他，并撤去了他的总参谋长职务，让他前往五军团担任参谋长，由叶剑英接替其职位。博古在制定党政干部去留名单时，将毛泽东留在了苏区，声称他熟悉苏区的工作。然而，周恩来坚决反对这一做法，认为苏维埃主席必须跟着红军主力走。共产国际也不赞成让毛泽东以养病为借口去莫斯科，更不赞成李德和博古对毛泽东的评价。
显然，博古在排除异己，将毛派分子、瞿秋白等都列入了留守名单。毛泽东为瞿秋白发话，指出正因他有肺结核更应随军，但却无法改变这一局面。在得知何叔衡、毛泽覃等人都被留下来后，他只能仰天长叹。中央要求妇女和孩子都不能带走，坚持在苏区斗争，但这不利于部队行军，也打击了女革命战士的热情。后来，中央才同意少部分女同志随行。中央还计划将各政治委员分配到各军团去，但毛泽东提出在可能遭遇全军覆没的风险下，领导的集中指挥比分散更有利，因此他提议与洛甫、嫁祥一同随军行军。
陈济棠严密封锁通道，因此毛泽东前往于都考察转移路线，无论架桥还是浮渡均可行，并将此方案上报给周恩来。然而，在此过程中，毛泽东因疟疾在于都病重，一度形势严峻。当地百姓对红军的支持达到了空前的高度，他们不仅为红军搭建浮桥，甚至不惜拿出棺材板来助力。随着红军即将进行突围转移，周恩来紧急安排手术救治负伤的陈毅，并任命他担任中央苏区留守处主任。阿玉则以歌声《十送红军》表达了对红军的深情送别。
