Nat Gene | 10万+病例多组学发现结直肠癌遗传风险因素

原创 图灵基因 图灵基因 2023-01-05 09:55 发表于江苏

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一项对超过10万例结直肠癌（CRC）病例的综合分析，已经确定了100多种与该疾病密切相关的新的遗传风险因素。

这项研究由Fred Hutchinson癌症中心的研究人员领导，与全球200名科学合作者合作，研究结果可以帮助临床医生更好地确定哪些人可能患结直肠癌的风险最高，以便他们能够接受早期筛查。研究结果也有助于确定哪些人可能从预防性化疗或其他积极治疗中获益。

“这是迄今为止对结直肠癌常见遗传风险因素进行的最大、最全面的研究。”Fred Hutch的分子和遗传流行病学家Ulrike“Riki”Peters博士表示，“我们对我们的研究发现感到兴奋，包括这种严重疾病增加了100多种遗传风险变异。”Peters是这项研究的通讯第一作者，该研究发表在《Nature Genetics》杂志上，题为“Deciphering colorectal cancer genetics through multi-omic analysis of 100,204 cases and 154,587 controls of European and east Asian ancestries”。在他们的论文中，研究小组总结道：“这些数据极大地扩展了我们现有的关于常见遗传变异对CRC遗传风险影响的知识。”

作者写道，CRC每年影响全球约190万人，并且有很强的遗传基础。“全基因组关联研究（GWAS）为我们对CRC遗传学的理解提供了信息，迄今为止，该研究已经确定了150个统计上独立的风险变异。”Peters的研究重点是结直肠癌的遗传和环境风险因素，以及种族和民族对常见复杂疾病潜在遗传风险因素的影响。该团队之前的工作已经确定了大约140个结直肠癌遗传标记。

在这项最新报道的研究中，研究人员对100204例结直肠癌病例和154587例未患该疾病的对照组进行了荟萃分析。这两个群体都有欧洲或亚洲血统。研究人员进一步指出：“我们用转录组和甲基组范围的关联分析（TWAS和MWAS）补充了GWAS。”多组学是一种结合多个大规模生物数据集“组”的生物学分析方法，如基因组、蛋白质组和转录组。

该研究的初步发现确定了205种与结直肠癌相关的独立风险，其中50种以前没有报道过。TWAS和MWAS揭示了另外53种与该疾病相关的基因变异。他们写道：“我们的研究规模是以往CRC GWAS的两倍，还包括欧洲和东亚血统的参与者，这表明大多数基因座在这些群体中是共享的。GWAS的威力增强，再加上补充分析，包括TWAS和MWAS，确定了103个以前未报道的风险关联，并确定了155个效应基因。”

许多这些与结直肠癌风险功能相关的高置信效应基因在结直肠癌中之前没有确定的作用。科学家们评论道：“这些基因具有多种不同的功能，并明确指出，正常结直肠稳态、增殖、细胞粘附、迁移、免疫和微生物相互作用的变化决定了结直肠癌的风险。”共同第一作者、Fred Hutch的生物统计学家Li Hsu博士补充说：“我们的发现为结直肠癌提供了新的见解，并极大地扩展了我们对基因变异在遗传性结直肠癌中所起作用的认识。”

此外，这项研究的发现还证实了更多已知的CRC风险因素，包括胰岛素抵抗、吸烟和肥胖，这些因素在之前的流行病学研究中已经观察到并报告过。

结直肠癌是全球主要的死亡原因。“结直肠癌是一种严重的疾病，但它是可以预防的，如果及早发现，也可以成功治疗。”GI Cancer Prevention Program Clinic主任、Fred Hutch的教授William Grady医学博士说。“这项研究有可能为更好的筛查和预防铺平道路，使我们能够改进目前确定谁具有更高风险的方法。”

“你从亲生父母那里继承的生殖系遗传风险或基因突变对癌症风险和易感性起着至关重要的作用。了解这些遗传因素以及哪些群体面临的风险最大，可以指导临床医生推荐预防措施和更频繁的筛查，从而可以更早地诊断和治疗患者，改善患者的生存结果。”共同第一作者Minta Thomas博士指出。

根据研究作者的说法，他们的发现证明了大数据的力量——将如此大规模的研究与使用多组学的复杂、详细的分析相结合，以获得对结直肠癌潜在生物学的更多见解。Fred Hutch的研究人员和合作者计划利用这些结果来开发基于生殖细胞DNA的测试，可以对患有结直肠癌的高遗传风险的个体，以及那些可能只有极小可能性患上这种疾病的个体进行分类。

长期目标是将遗传风险数据与环境、饮食和行为（如吸烟）等其他风险因素相结合，以创建多方面的多基因风险评分，从而更准确地确定一个人的结直肠癌风险。作者在论文中总结道，“总的来说，我们的发现证明了多组学的力量，可以为CRC的生物学基础提供新的见解，包括候选效应基因的识别和对先前未知的功能机制的支持。重要的是，我们已经确定的几个基因和途径是CRC治疗或化学预防的潜在靶点。”