1. 止血事件
止血这个词的意思是防止失血。每当血管被切断或破裂时，止血是通过以下几种机制实现的。(1)血管收缩；(2)血小板栓子的形成；(3)由于血液凝固而形成血栓；(4)纤维组织向血栓内增生，使血管内的孔洞永久闭合。
1.1 血管收缩
血管被切开或破裂后，血管壁的创面立即引起血管壁的平滑肌收缩；这时血管破裂的血流瞬间减少。这种收缩的原因有：(1)局部肌源性痉挛；(2)创伤组织和血小板释放的局部自体因子；(3)神经反射。神经反射是由疼痛神经冲动或其他感觉冲动发起的，这些神经反射来自于创面的血管或附近组织。然而，更多的血管收缩可能是由血管壁直接损伤引起的血管局部肌性收缩引起的。而且，对于较小的血管，血小板通过释放一种血管收缩剂物质--血栓素A2，对血管收缩起到了很大的作用。
血管的创伤越严重，血管痉挛的程度就越大。血管痉挛可持续数分钟甚至数小时，在这期间，血小板堵塞和血液凝固的过程会发生。
1.2 血小板栓子的形成
如果血管中的切口非常小----事实上，每天都有许多非常小的血管孔在全身形成，那么切口往往是由血小板塞而不是血栓封住的。为了了解这个过程，我们首先要讨论血小板本身的性质。
1.2.1 血小板的物理和化学特性
血小板Platelets (also called thrombocytes) 是直径1至4微米的小圆盘。血小板是由巨核细胞在骨髓中形成的，巨核细胞是骨髓中非常大的造血细胞；巨核细胞在骨髓中或进入血液后不久，特别是当它们通过毛细血管挤压时，就会分裂成小血小板。血液中血小板的正常浓度为每微升15万到30万个。
血小板具有全细胞的许多功能特征，尽管它们没有细胞核，不能繁殖。在它们的细胞质中，有：(1)肌动蛋白和肌动蛋白分子，它们是类似于肌肉细胞中的收缩蛋白，还有另一种收缩蛋白--血小板素，能使血小板收缩。(2)内质网和高尔基体的残留物，可合成各种酶，特别是储存大量的钙离子；(3)线粒体和能形成三磷酸腺苷(ATP)和二磷酸腺苷(ADP)的酶系统。(4)能合成前列腺素的酶系统，这是一种局部激素，能引起许多血管和其他局部组织的反应；(5)一种重要的蛋白质，称为纤维蛋白稳定因子，我们在后面讨论与血液凝固的关系；(6)一种生长因子，能使血管内皮细胞、血管平滑肌细胞和成纤维细胞增殖和生长，从而引起细胞生长，最终帮助修复受损的血管壁。
在血小板细胞膜表面有一层糖蛋白的外衣，它能排斥正常内皮细胞的粘附，但又能引起血管壁受伤部位的粘附，尤其是受伤的内皮细胞，更会引起血管壁深处任何暴露的胶原蛋白的粘附。此外，血小板膜中含有大量的磷脂，可以激活凝血过程中的多个阶段，这一点我们在后面会讨论。
因此，血小板是一种活性结构。它在血液中的半衰期为8～12天，所以在几周内，它的功能过程会耗尽；然后主要由组织巨噬细胞系统从循环中排出。当血液在脾脏中通过严密的小孔网状结构的格子层时，超过一半以上的血小板被脾脏中的巨噬细胞清除。
1.2.2 血小板栓塞的机制
血小板修复血管开口是基于血小板的几个重要功能。当血小板接触到受损的血管表面，特别是血管壁上的胶原纤维时，血小板会迅速改变自身的特性。血小板开始膨胀；血小板呈不规则的形状，从表面上突出许多辐条状的假突起；血小板的蛋白强行收缩，导致含有多种活性因子的颗粒释放；血小板变得粘稠，粘附在组织中的胶原蛋白和一种从血浆中渗入到创面组织中的叫冯-威廉氏因子（von Willebrand factor）的蛋白上；血小板分泌大量的ADP；血小板的酶形成血栓素A2。ADP和血栓素又反过来作用于附近的血小板，使它们也被激活，而这些额外的血小板的粘性使它们附着在原来激活的血小板上。
因此，在血管壁损伤的部位，受损的血管壁会激活连续增加的血小板，吸引越来越多的额外血小板，从而形成血小板栓子。这个栓子一开始是松动的，但如果血管开口较小，通常能成功阻断失血。然后，在随后的血液凝固过程中，会形成纤维蛋白线。这些线紧紧地附着在血小板上，从而构造出一个不屈的血小板栓塞。
血小板闭合血管孔机制的重要性：血小板堵塞机制对于关闭极小血管的微小破裂是极其重要的，每天都会发生成千上万次。事实上，多个穿过内皮细胞本身的小孔往往是由血小板实际与内皮细胞融合形成额外的内皮细胞膜而关闭的。一个血小板少的人，每天在皮肤下和整个内脏组织中都会出现数以千计的小出血点。血小板数量正常的人不会出现这种现象。
1.3 破损血管内的血液凝固性
第三种止血机制是血栓的形成。如果血管壁的创伤严重，血栓在15至20秒内开始形成，如果创伤较小，则在1至2分钟内开始形成。创伤的血管壁、血小板和附着在创面血管壁上的血液蛋白中的活性物质启动了凝血过程。这个过程的物理事件如图37-1所示，表37-1列出了最重要的凝血因子。
血管破裂后3至6分钟内，如果血管开口不是太大，整个开口或断裂的一端都会被血块填满。20分钟到1小时后，血块回缩，使血管进一步闭合。血小板在这种血栓回缩中也起着重要作用，这一点将在后面讨论。
1.4 纤维组织的机化或血凝块的溶解
一旦血栓形成，它可以遵循以下两种情况之一(1)可被成纤维细胞侵袭，从而使其 随后形成的结缔组织全部通过凝块。或（2）可以溶解。形成血块的通常过程是 在血管壁的一个小孔中，是由成纤维细胞入侵。凝结后几小时内开始 (这至少部分是由血小板分泌的生长因子促进的) 。这个过程使凝块组织变成纤维组织，大约在1至2周完成。
反之，当多余的血液渗入组织，在不需要的地方出现了组织凝块时，凝块内的特殊物质通常会被激活。这些物质作为酶的作用是溶解血栓，这将在本章后面讨论。
2. 凝血的机制
2.1 一般机制
在血液和组织中发现了50多种引起或影响血液凝固的重要物质--有些物质能促进凝血，称为促凝剂，有些物质能抑制凝血，称为抗凝剂。血液是否会凝固取决于这两类物质之间的平衡。在血液中，通常情况下，抗凝剂占主导地位，所以血液在血管内循环时不会凝固。但是，当血管破裂时，组织损伤部位的凝血剂就会被 "激活"，并取代抗凝血剂，从而形成血栓。
凝血是在三个基本步骤中发生的：
1. 为了应对血管破裂或血液本身的损伤，血液中会发生一系列复杂的化学反应，涉及十几种血液凝固因子。其最终结果是形成一种活性物质的复合物，统称为凝血酶原激活剂。
2. 凝血酶原激活剂能催化凝血酶原转化为凝血酶。
3. 凝血酶的作用是将纤维蛋白原转化为纤维蛋白，使血小板、血细胞和血浆中的纤维蛋白交织在一起，从而形成血栓。
我们首先讨论血栓本身的形成机制，从凝血酶原转化为凝血酶开始，再来谈谈凝血酶原激活剂在凝血过程中的形成过程。
2.2 凝血酶原转化为凝血酶
首先，凝血酶原激活剂是由于血管破裂或血液中的特殊物质损伤而形成的。第二，凝血酶原激活剂在足够量的离子钙（Ca++）的存在下，使凝血酶原转化为凝血酶（图37-2）。第三，凝血酶使纤维蛋白原分子在另外10到15秒内聚合成纤维蛋白纤维。因此，导致血液凝固的速率限制因素通常是凝血酶原激活剂的形成，而不是超过这一点的后续反应，因为这些终端步骤通常会迅速完成。
血小板在凝血酶原向凝血酶的转化过程中也起着重要作用，因为大部分凝血酶原首先附着在已经与受损组织结合的血小板上的凝血酶原受体上。
凝血酶原和凝血酶： 凝血酶原是血浆的一种α2球蛋白，分子量为68,700。 它在正常血浆中的浓度约为15 mg/dl。 它是一种不稳定的蛋白质，很容易分裂成较小的化合物，其中的一种是凝血酶，分子量为33,700，几乎是凝血酶原的一半。
凝血酶原是由肝脏不断地形成的，它不断地在全身的血液凝结中发挥作用。如果肝脏不能产生凝血酶，在一天左右的时间内，血浆中的凝血酶的浓度就会下降，无法提供正常的凝血功能。
肝脏需要维生素K才能正常激活凝血酶原，以及其他一些凝血因子。 因此，缺乏维生素K或阻止正常凝血酶原形成的肝脏疾病的存在都会将凝血酶原降低到导致出血趋势的低水平。
2.3 纤维蛋白原转化为纤维蛋白-形成血凝块
肝中形成的纤维蛋白原对于血块形成至关重要：纤维蛋白原是一种高分子量蛋白质（分子量= 340,000），在血浆中的含量为100至700 mg/dl。 纤维蛋白原在肝脏中形成，肝脏疾病可以降低循环血纤维蛋白原的浓度，就像之前提到的凝血酶原浓度一样。
由于纤维蛋白原的分子量大，通常很少有纤维蛋白原从血管中渗出到组织间质液中，而且由于纤维蛋白原是凝血过程中的重要因素之一，所以组织间质液通常不会凝结。然而，当毛细血管的通透性变得病理性地增加时，纤维蛋白原确实会渗入到组织液中，其渗入量足以使这些液体凝固，就像血浆和全血可以凝固一样。
凝血酶对纤维蛋白原形成纤维蛋白的作用：凝血酶是一种蛋白酶，具有较弱的蛋白溶解能力。它对纤维蛋白原的作用是将每一分子的纤维蛋白原中的4个低分子量的多肽去除，形成一分子的纤维蛋白单体，具有自动与其他纤维蛋白单体分子聚合形成纤维蛋白纤维的能力。因此，许多纤维蛋白单体分子在几秒钟内聚合成长长的纤维蛋白纤维，构成血栓的网状纤维。
在聚合的早期阶段，纤维蛋白单体分子通过弱的非共价氢键结合在一起，并且新形成的纤维不会彼此交联。 因此，所形成的凝块很弱，可以轻松分解。 但是，在接下来的几分钟内会发生另一个过程，该过程会极大地增强纤维蛋白网状结构。 该过程涉及一种称为纤维蛋白稳定因子的物质，该物质在正常血浆球蛋白中少量存在，但也从在血凝块中的血小板中释放出来。 在纤维蛋白稳定因子可以影响纤维蛋白纤维之前，必须将其激活。 引起纤维蛋白形成的凝血酶也激活了纤维蛋白稳定因子。 然后，这种活化物质作为酶起作用，引起越来越多的纤维蛋白单体分子之间的共价交联，从而极大地增加了纤维蛋白网的三维强度。
血凝块：血凝块由纤维蛋白纤维的网状结构组成，该网状结构在所有方向上延伸并截留血细胞，血小板和血浆。 纤维蛋白纤维还粘附在受损的血管表面上。 因此，血块会粘附在任何血管开口上，从而防止进一步的失血。
凝块缩回和血清的产生。 在凝块形成后的几分钟内，凝结开始收缩，通常会在20至60分钟内表达凝块中的大部分液体。 所表达的液体称为血清，是因为其所有纤维蛋白原和大多数其他凝血因子已被清除。 这样，血清就不同于血浆。 血清不能凝结，因为缺乏这些因素。
血小板是凝块回缩的必要条件。 因此，血块收缩失败是循环血液中血小板数量可能偏低的一个迹象。 血凝块中血小板的电子显微照片显示，血小板以某种方式附着在纤维蛋白纤维上，它们实际上将不同的纤维结合在一起。 此外，血小板在凝块中不断释放促凝血物质，其中最重要的是纤维蛋白稳定因子，使纤维蛋白纤维之间的交联越来越多。 此外，血小板通过激活血小板凝血酶、肌动蛋白和肌球蛋白分子直接促进凝血收缩，这些都是血小板中可收缩的蛋白质，并引起附着在纤维蛋白上的血小板强烈收缩。 这个动作也有助于压缩纤维网成为一个更小的团块。 凝血酶以及血小板线粒体、内质网和高尔基体中钙离子的释放可以激活和加速收缩。
当凝块缩回时，破裂的血管的边缘被拉到一起，从而进一步止血。
2.4 血块的形成的正反馈
一旦血凝块开始形成，它通常会在几分钟内延伸到周围的血液中ーー也就是说，血凝块开始产生正反馈，促进更多的凝血。 促进血栓形成的最重要原因之一是凝血酶的蛋白水解作用使它除了作用于纤维蛋白原之外，还作用于许多其他的凝血因子。 例如，凝血酶对凝血酶原有直接的蛋白水解作用，倾向于将其转化为更多的凝血酶，并且它对一些凝血因子起作用，这些凝血因子负责凝血酶原激活剂的形成。 (这些影响，在第四节中讨论，包括加速激活因子VIII，IX，X，XI和 XII 的作用，以及血小板的聚集。) 一旦形成了临界量的凝血酶，就会产生正反馈，导致更多的血液凝结，形成越来越多的凝血酶; 因此，血凝块继续增长，直到血液渗漏停止。
2.5 凝血作用的初始化：凝血酶原激活物的形成
现在我们已经讨论了凝血过程，我们转向更复杂的机制，凝血启动。 这些机制通过(1)对血管壁和邻近组织的创伤，(2)对血液的创伤，或(3)血液与受损的内皮细胞或血管外的胶原和其他组织元素的接触而发挥作用。 在每一种情况下，这导致形成凝血酶原激活物，然后导致凝血酶原转化为凝血酶和所有后续的凝血步骤。
凝血酶原激活物通常被认为是通过两种途径形成的，但实际上这两种途径是相互作用的: (1)由血管壁和周围组织的创伤开始的外在途径，(2)由血液开始的内在途径。
在外在途径和内在途径中，一系列不同的血浆蛋白质称为凝血因子起主要作用。 这些蛋白质大多是非活性形式的蛋白水解酶。 当转化为活性形式时，它们的酶促作用引起连续的，级联反应的凝血过程。
表37-1中列出的大多数凝血因子都是用罗马数字表示的。 为了表明因子的激活形式，在罗马数字后面加上一个小字母“ a” ，如因子 VIIIa，表示因子 VIII 的激活状态。
2.5.1 外源性凝血途径
启动凝血酶原激活物形成的外源性通路始于与血液接触的血管壁或血管外组织。 这种情况导致了下面的步骤，如图37-3所示:
1. 组织因子释放。 创伤组织释放组织因子或组织凝血活酶。 该因子主要由来自组织膜的磷脂和主要作为蛋白水解酶的脂蛋白复合物组成。
2. 因子X的激活ーー因子VII和组织因子的作用。 组织因子的脂蛋白复合物与凝血因子VII进一步复合，在钙离子存在下，对因子X起酶学作用，形成活化的因子X。
3. Xa 对凝血酶原激活剂形成的影响ーーV因子的作用。 活化因子X与组织因子的组成部分组织磷脂或从血小板释放的额外磷脂以及因子V结合，形成被称为凝血酶原激活剂的复合物。 在几秒钟内，在钙离子的存在下，凝血酶原被分解形成凝血酶，凝血过程如上所述继续进行。起初，凝血酶原激活物复合物中的凝血因子V不活跃，但一旦开始凝血，凝血酶开始形成，凝血酶的蛋白水解作用激活凝血因子V。 这种活化就成为另一种强有力的凝血酶原活化促进剂。因此，在最终的凝血酶原激活因子复合物中，活化的因子X是真正的蛋白酶，它能使凝血酶原分裂形成凝血酶; 活化的因子V大大加速了这种促进活性，而血小板磷脂则是进一步加速这一过程的载体。请特别注意凝血酶的正反馈作用，通过因子V，加速整个过程一旦开始。
2.5.2 内源性凝血途径
引发凝血酶原激活物形成的第二种机制，也就是引发凝血的第二种机制，始于对血液的创伤或血液暴露于受伤血管壁的胶原蛋白。 然后这个过程继续进行，如图37-4所示的一系列级联反应。
1. 血液创伤引起(1)凝血因子 XII 的激活和(2)血小板磷脂的释放。 血液创伤或血液暴露在血管壁上会改变血液中两个重要的凝血因子: 凝血因子 XII 和血小板。 当凝血因子 XII 受到干扰时，比如接触胶原蛋白或者接触可湿性表面，比如玻璃，它就会呈现一种新的立体构型，将其转化为一种被称为“XIIa”的蛋白水解酶，同时血液创伤也会损害血小板，因为血小板粘附在胶原蛋白或可湿润的表面(或其他方式的损伤) ，这会释放血小板磷脂，其中含有血小板因子3，这也在随后的凝血反应中发挥作用。
2. 因子 XI 的激活。 激活因子 XII 酶作用于因子 XI 激活这一因子，这是内源性途径的第二步。 这个反应也需要高分子量的激肽原，并被前激肽释放酶加速。
3. 活化因子 XI 对第 IX 因子的激活作用。 激活因子 XI 然后酶作用于因子 IX 激活这一因子。
4. 因子X的激活ーー因子VIII 的作用。 活化的因子IX与活化的因子VIII协同作用，并与创伤血小板中的血小板磷脂和因子III协同作用，激活了因子X。 很明显，当因子VIII或血小板供应不足时，这一步骤是不足的。 因子 VIII 是典型血友病患者缺失的因子，因此被称为抗血友病因子。 血小板是凝血因子，在一种叫做低血小板计数的出血性疾病中是缺乏的。
5. 活化因子X在凝血酶原激活剂形成中的作用ーー因子V的作用。 这一步在内在途径与外在途径相同。 也就是说，活化的因子X与因子V和血小板或组织磷脂结合，形成被称为凝血酶原激活剂的复合物。 凝血酶原激活剂反过来在几秒钟内开始分裂凝血酶原形成凝血酶，从而启动最终的凝血过程，如前所述。
2.5.3 钙离子在内源性和外源性途径中的作用
除了内在途径的前两步外，所有的凝血反应都需要钙离子来促进或加速凝血反应。因此，在缺乏钙离子的情况下，任何一种途径的凝血反应都不会发生。
在活体中，钙离子浓度很少下降到足以显著影响血液凝固动力学。 然而，当血液从人体中抽出时，可以通过使钙离子浓度降低到凝血的阈值水平以下来防止血液凝结，要么通过使钙离子与柠檬酸盐离子等物质发生反应而使其失去电离，要么通过使钙与草酸盐离子等物质发生沉淀来防止血液凝结。
2.5.4 外源性与内源性途径的相互作用----凝血启动的总结
从内在系统和外在系统的图式中可以清楚地看到，血管破裂后，两条通路同时发生凝血。 组织因子启动外在途径，而凝血因子 XII 和血小板与血管壁胶原接触则启动内在途径。
外在途径和内在途径之间的一个特别重要的区别是外在途径可以是爆炸性的; 一旦开始，它完成到最终凝块的速度仅仅受到损伤组织释放的组织因子的数量和血液中X、 VII 和V因子的数量的限制。 对于严重的组织损伤，凝血可以在短短15秒内发生。 内在途径的进展要慢得多，通常需要1至6分钟才能引起凝血。
2.5.5 血管内抗凝因子可防止正常血管系统中的血液凝结
内皮表面因子： 在正常的血管系统中，最重要的阻止凝血的因素可能是: (1)内皮细胞表面的平滑，阻止了内部凝血系统的接触性激活; (2)内皮细胞上的一层糖萼(糖萼是吸附在内皮细胞表面的粘多糖) ，它排斥凝血因子和血小板，从而阻止凝血活化; (3)与内皮细胞膜结合的蛋白质血栓调节蛋白与凝血酶结合。 凝血酶与调血栓调节蛋白的结合不仅通过去除凝血酶来减缓凝血过程，而且血栓调节蛋白复合物还促进血浆蛋白C的形成，这种蛋白通过灭活因子V和 VIII 起到抗凝血作用。
当内皮细胞壁受损时，其平滑度及其糖血栓调节蛋白层就会丢失，从而激活凝血因子 XII 和血小板，从而开启内在的凝血途径。 如果凝血因子 XII 和血小板让与内皮下胶原蛋白接触，激活作用就更强大。
纤维蛋白和抗凝血酶III的抗凝血酶作用：在血液中最重要的抗凝剂是从血液中去除凝血酶。 其中最强大的是(1)在凝血过程中形成的纤维蛋白纤维和(2)抗凝血酶 III 或抗凝血酶-肝素辅助因子球蛋白。
当血凝块形成时，由凝血酶原形成的约85% 至90% 的凝血酶在纤维蛋白纤维形成时被吸附。 这种吸附有助于防止凝血酶扩散到剩余的血液中，从而防止血块的过度扩散。
没有吸附在纤维蛋白纤维上的凝血酶很快与抗凝血酶 III 结合，进一步阻止凝血酶对纤维蛋白原的作用，然后在接下来的12到20分钟内使凝血酶本身失活。
肝素：肝素是另一种强效抗凝剂，但由于其在血液中的浓度通常较低，只有在特殊的生理条件下才具有显著的抗凝效果。 然而，肝素被广泛用作药物在医疗实践中以更高的浓度，以防止血管内凝血。
肝素分子是一种高度负电荷的共轭多糖。 抗凝血酶 III 与抗凝血酶 III 结合后，抗凝血酶 III 去除凝血酶的效率提高了100倍甚至1000倍，因此具有抗凝血作用。 因此，在有过量肝素存在的情况下，抗凝血酶 III 几乎可以立即清除循环血液中的游离血栓素。
肝素分子是高度带负电的缀合多糖。 就其本身而言，它几乎没有抗凝血性能，但是当它与抗凝血酶III结合时，抗凝血酶III去除凝血酶的功效增加了一百倍，因此它起了抗凝剂的作用。 因此，在存在过量肝素的情况下，抗凝血酶III几乎可以立即从循环血液中除去游离的凝血酶。
肝素和抗凝血酶III的复合物除凝血酶外还去除了其他几种活化的凝血因子，进一步增强了抗凝血的有效性。 其他包括激活的因子XII，XI，X和IX。
肝素是由人体的许多不同细胞产生的，但数量最多的是由位于全身毛细血管周围结缔组织中的嗜碱性肥大细胞形成的。 这些细胞不断分泌少量肝素，扩散到循环系统中。 血液中的嗜碱性粒细胞在功能上与肥大细胞几乎相同，将少量肝素释放到血浆中。
肥大细胞在肺毛细血管周围组织中富集，在较小程度上还包括肝毛细血管。 容易理解为什么在这些区域可能需要大量的肝素，因为肺和肝脏的毛细血管会有许多由缓慢流动的静脉血形成的栓塞凝块； 肝素的充分形成阻止了血凝块的进一步生长。
2.6 纤溶酶导致血块溶解
血浆蛋白含有一种称为纤溶酶原(或前纤溶酶)的球蛋白，当它被激活时，就会变成一种称为纤溶酶(或纤溶酶)的物质。 纤溶酶是一种蛋白水解酶，类似于胰蛋白酶，胰腺分泌物中最重要的蛋白水解消化酶。 纤溶酶消化纤维蛋白纤维和其他一些蛋白凝固剂，如纤维蛋白原，因子V，因子VIII，凝血酶原和因子 XII。 因此，无论何时形成纤维蛋白溶酶，它都可以通过破坏许多凝血因子而引起血凝块的溶解，从而有时甚至导致血液凝固性降低。
激活纤溶酶原形成纤溶酶，进而溶解血栓。 当血块形成时，大量的纤溶酶原和其他血浆蛋白一起被困在血块中。 这将不会成为纤溶酶或造成溶解的血块，直到它被激活。 受损的组织和血管内皮细胞会缓慢释放一种叫做组织凝血酶的强力激活纤维蛋白溶酶原激活物; 几天后，当血块停止流血后，组织凝血酶会最终将纤溶酶原转化为纤溶酶，从而清除剩余的不必要的血块。 事实上，许多血液被凝块阻塞的小血管通过这种机制重新打开。因此，纤维蛋白溶酶系统的一个特别重要的功能是清除数百万微小的外周血管中的微小凝块，如果没有办法清除这些凝块，这些凝块最终会被阻塞。
3. 出血性疾病
许多凝血因子中的任何一种缺乏都会导致大出血。 本文讨论了三种特殊类型的出血倾向，这三种出血倾向已被广泛研究: (1)维生素K缺乏引起的出血，(2)血友病，(3)血小板减少症(血小板缺乏症)。
3.1 维生素K缺乏症导致凝血酶原，因子VII，因子IX和因子X降低
除了少数例外，几乎所有的凝血因子都是由肝脏形成的。 因此，肝病如肝炎、肝硬化和急性黄色萎缩(即由毒素、感染或其他因素引起的肝脏变性)有时会极大地抑制凝血系统，使患者出现严重的出血倾向。
另一个由肝脏引起凝血因子形成抑制的原因是维生素K缺乏。 维生素K是肝脏羧化酶的必需因子，它在五种重要凝血因子上的谷氨酸残基上加上羧基：凝血酶原、凝血因子 VII、凝血因子 IX、凝血因子 X和蛋白C。 另一种酶，维生素K环氧化物还原酶复合物1(VKOR c1) ，将维生素K还原为其活性形式。
在缺乏活性维生素K的情况下，血液中这些凝血因子随后的不足会导致严重的出血倾向。
维生素K在肠道内由细菌不断合成，因此，健康人很少发生由于饮食中缺乏维生素K导致的维生素K缺乏症(新生儿在建立肠道菌群之前除外)。 然而，对于患有消化系统疾病的人来说，维生素K缺乏通常是由于肠粘膜对脂肪的吸收较差造成的，因为维生素K是脂溶性的，通常与脂肪一起被血液吸收。
维生素K缺乏的一个最普遍的原因是肝脏不能分泌胆汁进入肠粘膜（这种情况要么是由于胆管阻塞，要么是由于肝脏疾病）。 胆汁的缺乏阻碍了脂肪的充分消化和吸收，因此，也抑制了维生素K的吸收。 因此，肝脏疾病往往导致减少生产凝血酶原和其他一些凝血因子，既因为缺少维生素K吸收和因为病变的肝细胞。 因此，在进行外科手术之前，将维生素K注射到患有肝脏疾病或胆管阻塞的外科病人体内。 通常，如果在手术前4到8小时给缺乏维生素K的病人服用维生素K，并且肝实质细胞功能至少有一半正常，那么在手术过程中就会产生足够的凝血因子来防止过度出血。
3.2 血友病
血友病是一种出血性疾病，几乎只在男性中发生。 在85％的情况下，它是由因子VIII的异常或缺乏引起的； 这种血友病称为A型血友病或经典血友病。 在美国，每10,000名男性中约有1名患有经典血友病。 在其他15％的血友病患者中，出血趋势是由因子IX缺乏引起的。这两个因素都是通过雌性染色体遗传传递的。 因此，女性几乎不会患有血友病，因为她的两个X染色体中至少有一个具有适当的基因。 如果她的X染色体之一缺失，则将成为血友病携带者，将疾病传播给一半的男性后代，并将携带者状态传播给一半的女性后代。
血友病的出血特征可以有不同程度的严重性，这取决于基因缺陷。 出血通常不会发生，除非创伤后，但在一些病人，创伤程度需要引起严重和长期出血可能是如此轻微，几乎不可察觉。 例如，拔牙后出血通常会持续数天。
凝血因子 VIII 有两种活性成分，一种是分子量在百万分之一的大组分，另一种是分子量在23万左右的小组分。 较小的成分在凝血的内在途径中是最重要的，正是因为缺乏 VIII 因子的这一部分才导致了典型的血友病。另一种有些不同特征的出血性疾病，称为血管性血友病（von Willebrand），是由于大分子丢失引起的。
当一个典型的血友病患者经历严重的长期出血时，几乎唯一真正有效的治疗方法是注射纯化的凝血因子 VIII。 VIII因子的成本很高，因为它是从人类血液中收集的，而且数量极少。 然而，重组凝血因子 VIII 的生产和使用的增加使得这种治疗方法可用于更多的典型血友病患者。
3.3 血小板减少症
低血小板计数是指血液循环中血小板数量非常少。 低血小板计数有出血倾向，就像血液病患者一样，出血通常来自许多小静脉或毛细血管，而不是像血友病患者那样来自较大的血管。小的出血点发生在全身组织。 这种人的皮肤表现出许多小的、略带紫色的斑点，使这种疾病得名血小板减少性紫癜。 如前所述，血小板对于修复毛细血管和其他小血管的微小破裂特别重要。
一般来说，血小板数量低于50,000/L，而不是正常的150,000至300,000，才会发生出血。 低至10,000/L 通常是致命的。
即使没有检测血小板计数，有时如果血液凝块无法收缩，人们也可以怀疑是否存在血细胞减少症。 正如前面指出的那样，血块收缩通常依赖于凝固在血块纤维网中的大量血小板释放多种凝血因子。
大多数低血小板计数患者患有特发性低血小板计数，这意味着原因不明的低血小板计数。 在这些人中，大多数人已经发现，由于未知的原因，特定的抗体已经形成，并对血小板产生反应以摧毁它们。 对于血小板减少的患者，通过输入含有大量血小板的新鲜全血，可以缓解出血1-4天。 此外，脾切除术通常是有帮助的，有时几乎会完全治愈，因为脾脏通常会从血液中移除大量的血小板。
3.4 血栓栓塞性疾病
血栓与栓子： 在血管中形成的不正常的血块叫做血栓。 一旦血块形成，持续的血液流过血块很可能使其脱离附着，导致血块与血液一起流动; 这种自由流动的血块被称为栓子。 此外，来源于大动脉或心脏左侧的栓子可以通过外周血液流动，堵塞脑部、肾脏或其他部位的动脉或小动脉。 来源于静脉系统或心脏右侧的栓子通常流入肺部引起肺动脉栓塞。
血栓栓塞症的原因：引起人体血栓栓塞的原因通常有两个: (1)血管内皮表面粗糙---- 可能由动脉粥样硬化、感染或外伤引起---- 有可能启动凝血过程; (2)血液在血管中流动非常缓慢时常常形成凝血酶和其他凝血剂。
t-PA在治疗血管内血栓中的用途： 现在有基因工程生产的t-PA。 当通过导管输送到有血栓的区域时，它可以有效地将纤溶酶原激活为纤溶酶，进而可以溶解一些血管内血凝块。 例如，如果在冠状动脉血栓闭塞后的第一个小时左右使用，通常可以避免严重的心脏损伤。
3.5 股静脉血栓形成和大面积肺栓塞
因为当血液在身体的任何血管中堵塞数小时时，几乎总会发生凝血，病人躺在床上不动，加上用枕头支撑膝盖的做法，常常会导致血管内凝血，因为一个或多个腿部静脉中的血液一次停滞数小时。 然后，血块会主要沿着缓慢移动的静脉血的方向生长，有时会延长整个腿静脉的长度，有时甚至会向上延伸到髂总静脉和下腔静脉。 然后，大约每10次有1次，大部分的血块从附着在血管壁上的血管脱离，随着静脉血液自由流动，通过心脏的右侧进入肺动脉，导致肺动脉的大面积阻塞，称为肺栓塞。 如果血块大到足以同时堵塞两条肺动脉，立即死亡。 如果只有一个肺动脉阻塞，可能不会发生死亡，或者栓塞可能导致几个小时至几天后死亡，因为肺血管内的血块进一步增长。 然而，tPA 治疗仍然是一种救命的方法。
3.6 弥散性血管内凝血(DIC)
偶尔，在血液循环的广泛区域，凝血机制会被激活，从而导致一种叫做弥散性血管内凝血的疾病。 这种情况通常是由于体内存在大量创伤或死亡组织，这些组织释放大量组织因子到血液中。 通常，血栓很小，但是数量很多，并且它们堵塞了大部分的外周小血管。 这一过程特别发生在广泛的败血症患者，其中循环细菌或细菌毒素，特别是内毒素，激活了凝血机制。 周围小血管的堵塞大大减少了氧气和其他营养物质到组织的输送，这种情况会导致或加重休克。 部分由于这个原因，败血性休克在85% 或更多的患者中是致命的。
弥散性血管内凝血的一个特殊效应是病人有时开始出血。 造成这种出血的原因是由于大面积的凝血过程消除了大量的凝血因子，以至于残留的凝血因子太少，无法正常止血。
4. 临床用抗凝血剂
在某些血栓栓塞的情况下，最好延迟凝血过程。为此，人们研制了各种抗凝剂。临床上最有用的是肝素和香豆素。
4.1 肝素作为静脉抗凝剂
商业肝素从几种不同的动物组织中提取，以几乎纯的形式制备。 少量(约0.5至1毫克/公斤体重)的注射，会使凝血时间由正常的约6分钟增加至30分钟或以上。凝血时间的这种变化在用药后马上发生，从而立即预防或减缓血栓栓塞条件的进一步发展。
肝素的作用持续约1.5至4小时。 注射的肝素被血液中一种称为肝素酶的酶破坏。
4.2 香豆素类抗凝剂
当一种香豆素，如华法林，给予病人时，活性凝血酶原和因子VII、 IX 和X的数量开始下降，这些都是由肝脏形成的。华法林通过抑制 VKOR c1酶来产生这种效果。正如前面所讨论的，这种酶将不活跃的氧化形式的维生素K转化为活跃的还原形式。 通过抑制 VKOR c1，华法林减少组织中可用的活性形式的维生素K。 当这种下降发生时，凝血因子不再被羧化，因此无生物活性。 几天后，体内储存的活性凝血因子降解，被非活性因子取代。 虽然凝血因子继续生产，他们已大大降低凝血活性。
在给予有效剂量的华法林后，血液的凝血活性在12小时后下降到正常的50% 左右，在24小时后下降到正常的20% 左右。 换句话说，凝血过程不是立即被阻断，而是必须等待活性凝血酶原和其他已经存在于血浆中的影响凝血因子的降解。 停用香豆素治疗后1-3天，凝血功能恢复正常。
4.3 体外抗凝
虽然血液从身体中取出并保存在玻璃试管中，通常在6分钟内凝结，但是在硅化容器中收集的血液通常1小时或更长时间不会凝结。 造成这种延迟的原因是用硅树脂处理容器表面可以防止血小板和凝血因子 XII 的接触激活，即阻止引起内在凝血机制的两个主要因素。 相反，未经处理的玻璃容器允许血小板和凝血因子 XII 接触性激活，并迅速形成凝块。
肝素可用于预防体外和体内血液凝固。 肝素尤其用于外科手术，在这种手术中，血液必须通过心肺机或人造肾机，然后返回人体。
各种降低血液中钙离子浓度的物质也可用于预防体外凝血。 例如，一种可溶性草酸盐化合物与一份血液样本混合在一起，会导致血浆中草酸钙的沉淀，从而大幅度降低离子钙水平，使凝血受阻。
任何能使血液中的钙去离子的物质都能防止凝结。 带负电荷的柠檬酸离子在这方面特别有价值，它通常以钠、铵或柠檬酸钾的形式与血液混合。 柠檬酸盐离子与钙在血液中结合，形成一种具有非离子钙化合物，缺乏离子钙可以防止凝固。 枸橼酸盐抗凝血剂比草酸盐抗凝血剂具有重要优势，因为草酸盐对人体有毒，而适量的枸橼酸盐可以静脉注射。 注射后，柠檬酸盐离子几分钟内由肝脏聚合成葡萄糖或代谢直接能源从血液中去除。 因此，500毫升的血液经柠檬酸盐处理后无法凝固，通常可以在几分钟内输入接受者体内而不会有可怕的后果。 然而，如果肝脏受损，或者如果大量的柠檬酸血液或血浆给予过快(在几分钟内) ，柠檬酸离子可能不会被迅速清除，在这些条件下，柠檬酸可以大大降低血液中钙离子的水平，这可能导致抽搐和痉挛性死亡。
5. 凝血试验
5.1 出血时间
用尖刀刺穿指尖或耳垂时，出血通常持续1至6分钟。时间很大程度上取决于伤口的深度和测试时手指或耳垂充血的程度。缺乏凝血因子中的任何一种都会延长出血时间，但血小板缺乏尤其会延长出血时间。
5.2 凝血时间
许多方法已经被设计用来测定凝血时间。最广泛使用的一种方法是在化学清洁的玻璃试管中采集血液，然后每隔30秒左右来回倾斜试管，直到血液凝固。通过这种方法，正常的凝血时间是6到10分钟。为了更准确地测定凝血时间，还设计了使用多个试管的程序。
不幸的是，凝血时间变化很大，这取决于测量凝血时间的方法，因此在许多诊所中不再使用。相反，凝血因子本身的测量是通过复杂的化学程序进行的。
5.3 凝血酶原时间（PT）与国际标准化比值
凝血酶原时间显示血液中凝血酶原的浓度。图37-5显示凝血酶原浓度与凝血酶原时间的关系。测定凝血酶原时间的方法如下。
从病人身上取出的血液立即被氧化，这样凝血酶原就不会变成凝血酶。然后，大量过量的钙离子和组织因子很快与草酸盐混合。过量的钙使草酸的作用无效，组织因子通过外源性凝血途径激活凝血酶原-凝血酶反应。凝血所需的时间称为凝血酶原时间。凝血酶原浓度是决定时间长短的主要因素。正常凝血酶原时间约为12秒。在每个实验室中，都会绘制一条将凝血酶原浓度与凝血酶原时间相关的曲线，如图37-5所示，以便对血液中的凝血酶原进行定量。
如果组织因子和用于测试的分析系统的活性存在差异，那么即使在同一个人身上，对国际规度化之比值的测试结果也可能有很大的不同。 组织因子是从人体组织(如胎盘组织)中分离出来的，不同批次的组织因子具有不同的活性。 international normalized ratio(INR)被设计为一种标准化国际比值的测量方法。 对于每一批组织因子，制造商分配一个国际敏感指数(ISI) ，它表明组织因子与标准化样本的活性。ISI通常在1.0到2.0之间变化。INR是凝血酶原时间（PT）与一个正常对照样本的比值并提高到 ISI 的幂：
健康人的INR正常范围是0.9到1.3。 较高的INR水平（例如4或5）表示出血的风险较高，而较低的INR（例如0.5）表明存在凝血的机会。 接受华法林治疗的患者的INR通常为2.0至3.0。
为了确定其他凝血因子的数量，已经设计了类似于国际规度化之比值和 INR 的测试。 在这些测试中，过多的钙离子和除了被测试的凝血因子之外的所有其他凝血因子同时加入到草酸血液中。 然后，凝固所需时间的确定方式与国际规度化之比值相同。 如果被检测的因子不足，凝血时间延长。 时间本身可以用来量化因子的浓度。
2016 Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 13th Chapter 37 Hemostasis and Blood Coagulation
