发表期刊：Cell
影响因子：42.5
发表时间：2026年05月11日
研究疾病：发育生物学相关
样本类型：人胚胎造血细胞、人胚胎肢体细胞、人胚胎后脑细胞、小鼠胰腺内分泌细胞、斑马鱼颅神经嵴细胞、人细胞系（U2OS/RPE1）
样本数量：人胚胎造血细胞1947个、人胚胎肢体细胞12207个、人胚胎后脑细胞/核50388个、小鼠胰腺内分泌细胞3696个、斑马鱼颅神经嵴细胞40633个、人细胞系（U2OS/RPE1）3939个
样本分组：按发育阶段/物种/组织系统划分
应用技术：scRNA-seq、scATAC-seq
◎ 文章速览
1. RegVelo将单细胞RNA测序（scRNA-seq）与已知的基因调控网络（GRN）先验知识相结合，以推断调控动态过程；
2. 将转录过程建模为受调控的过程，从而捕捉基因间的偶联动态；
3. 与CellRank工具联用，可实现基于计算模拟的调控扰动分析及细胞命运预测；
4. 通过对颅神经嵴发育进行建模，鉴定出elf1是色素细胞命运的调控因子。
研究背景
单细胞测序技术可高分辨率解析细胞分化进程，但现有方法存在明显短板：缺乏能同时整合基因调控网络（GRN）与细胞动态演化的计算模型，轨迹推断方法仅能还原细胞分化路径，忽略基因间调控互作，且普遍存在基因独立、转录速率恒定等理想化假设，无法真实模拟体内转录调控规律；各类GRN推断方法仅聚焦基因调控关系挖掘，大多不直接建模细胞时序动态，仅能事后关联调控与分化过程。同时scATAC-seq等多组学数据虽能提供表观遗传先验信息，却难以有效融入细胞动态分析。现有工具无法同时实现细胞轨迹解析、调控网络挖掘与虚拟扰动预测，难以从机制层面揭示基因调控如何决定细胞命运。因此本文旨在融合基因调控先验与单细胞动态建模，弥补现有技术体系的不足。
研究思路
研究结论
本研究通过开发RegVelo这一创新的深度学习框架，旨在系统性地将单细胞转录组学与先验基因调控网络（GRN）知识深度融合，以探究细胞命运决定的动态机制。在模型构建与验证方面，研究者利用变分推理和并行化常微分方程求解器，将转录过程建模为由上游调控因子驱动的动态过程，从而捕捉基因间的偶联动力学。通过在模拟数据、细胞周期数据集以及人类造血、小鼠胰腺内分泌发生等多个真实生物学系统中进行基准测试，结果显示，RegVelo在速度方向准确性（CBC分数）、潜在时间推断精度及GRN重建（AUROC）上均显著优于scVelo、veloVI等传统方法，且对先验网络的噪声表现出极强的鲁棒性。
在功能应用与扰动模拟方面，研究将RegVelo与CellRank 2整合，实现了基于调控机制的扰动模拟。通过掩蔽特定转录因子的调控连接并重新计算速度场，该模型能准确量化扰动对细胞命运决定的影响。在小鼠胰腺内分泌发生研究中，RegVelo准确识别了α、β、δ、ε四种终末状态，并发现E2f1作为细胞周期调控因子的功能，其预测靶点显著富集于E2F靶点和细胞周期转换相关通路。在人类造血分化中，RegVelo恢复了GATA1-SPI1 toggle switch网络模体，预测GATA1敲除导致红细胞系耗竭样效应和单核细胞富集样效应，SPI1敲除则相反，这与已知生物学一致。特别是在斑马鱼颅神经嵴发育的研究中，利用高深度的Smart-seq3时间序列数据和10x多组学数据，RegVelo不仅准确恢复了向色素细胞、面部间充质等谱系的分化轨迹，还通过计算机筛选发现了tfec作为色素细胞命运的早期驱动因子，以及elf1作为ETS家族中例外地具有促色素、抗间充质功能的调控因子。
在实验验证环节，研究者结合了体内CRISPR-Cas9敲除与单细胞Perturb-seq技术。实验结果证实，tfec、mitfa、tfeb三基因联合敲除导致色素细胞显著减少，揭示功能冗余；elf1敲除则引起颅部间充质增多而色素减少。更为关键的是，RegVelo对多个转录因子敲除的预测扰动效应，与Perturb-seq实验测量的MELD似然值呈现出高度相关性（Spearman相关系数达0.51-0.52），其预测准确性显著超越了dynamo和CellOracle等现有方法。此外，通过Sox10 Biotin ChIP-seq和Elf1 CUT&RUN实验，研究进一步在分子水平上验证了Sox10对tfec的直接调控以及Elf1的下游靶点，从而构建了从计算预测到实验验证的完整闭环，揭示了神经嵴细胞命运决定的新调控逻辑。
研究意义
本研究打破了传统单细胞分析中“动态轨迹推断”与“基因调控网络解析”相互割裂的局限。通过开发RegVelo深度学习框架，研究成功将先验调控知识融入RNA速度的物理模型，实现了对细胞命运决定的因果机制解析，而非单纯的相关性描述。这不仅显著提升了轨迹推断的准确性，更关键的是构建了一种高精度的虚拟扰动仿真平台，能够通过计算机模拟直接预测特定转录因子扰动后的细胞命运偏移。在生物学层面，该方法在斑马鱼颅神经嵴发育研究中成功鉴定出elf1等新型调控因子，揭示了色素细胞命运决定的全新调控逻辑，展现了其在解析复杂发育谱系及相关疾病机制方面的强大潜力。该研究为单细胞多组学整合分析提供了全新范式，也为精准扰动实验的设计与驱动基因挖掘提供了有力的计算支撑。
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.04.022
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