Nat Rev | 压力与癌症：机制、意义和未来方向
原创 灯泡 图灵基因 今天
收录于话题#前沿分子生物学机制
撰文：灯泡
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亮点：
压力可以促进癌症发生、生长和转移的机制，且能损害癌症治疗，适当的压力干预措施将有助于个性化癌症治疗。
几十年来，大多数人认为压力会影响癌症发病率和癌症进展。最近的动物研究表明，压力可以通过刺激癌症特征，促进癌症进展。然而，目前医学上的干预措施通常不包括预防压力反应，并以此作为提高癌症生存率的手段，这可能反映出人们不相信压力是癌症病因和进展的重要生物学因素。相比之下，近年来，动物研究提供了确凿的证据，表明压力可以促进多种癌症的生长和转移。最重要的是，已经确定了这些影响背后的许多内分泌、细胞和分子机制。例如，动物模型表明，应激因素可以促进大多数已确定的癌症特征，并且应激反应可以通过直接影响恶性组织的分子特征、其微环境、抗肿瘤免疫活性和其他癌症的间接调节剂来促进癌症的生长和转移。在癌症患者中，压力已被证明能激活其中许多过程。
近日，一篇题为“Stress and cancer: mechanisms, significance and future directions”的文章向我们描述并讨论了癌症背景下的应激和应激反应。基于动物研究和人类相关研究，研究人员解释了压力可以促进癌症发生、生长和转移的机制，且能损害癌症治疗。该文章已成功发表在国际知名期刊《Nature Reviews Cancer》。
关于压力的定义，1956 年Hans Selye将压力描述为身体为了恢复体内平衡而对其提出的要求的反应。如为了满足生活的需求，从日常生活到主要威胁，如癌症的诊断和治疗，需要动员代谢能量，以维持必要的生理适应性反应。压力主要由中枢神经系统(CNS) 在处理各种刺激后引起的，包括对各种条件的生理内部反应，例如组织损伤（包括手术期间和麻醉下），或受到低温；外部刺激，例如被攻击者用武器袭击或被告知患有癌症；或对经济不安全、社会孤立、人际关系或癌症感到焦虑或沉思而持续的中枢神经系统活动(Fig. 1)。值得注意的是，抑郁症和社会孤立都涉及肾上腺（HPA）轴的激活和/或失调，并以促炎状态为特征，这会触发类似的压力反应途径。
压力对癌症的影响机制
DNA损伤：
研究人员发现，明特定的压力因素会导致 DNA 损伤并危及 DNA 修复，可能促进恶性转化。具体而言，在小鼠成纤维细胞系中，来自应激小鼠的血清，或肾上腺素、去甲肾上腺素和皮质醇，在紫外线照射后增加 DNA 损伤和/或减少 DNA 修复。在小鼠和人类非癌细胞系中，β-肾上腺素能受体 (β-AR) 介导的活性氧产生和β-抑制蛋白-MDM2依赖性 p53 降解增加了DNA损伤并抑制了DNA修复。相应的体内研究证实，慢性应激会诱导β-AR 介导的过程，并且糖皮质激素介导的反应也可导致 MDM2 依赖性 p53 下调，并增加电离辐射后对细胞凋亡的抵抗力。几项人体研究中，研究人员发现心理压力与 DNA 损伤的增加有关或有因果关系，并且在β-肾上腺素能和糖皮质激素信号传导后，一些人类癌细胞系在体外表现出加速的 DNA 损伤，部分原因是ATR-p21 通路的激活。
致癌病毒：
13%-15% 的人类癌症发病率归因于致癌性感染，压力还可以通过促进致癌病毒的流行和爆发来增加癌症发生的风险。在体外感染各种人类细胞系后，糖皮质激素或儿茶酚胺可重新激活主要致癌人类病毒，包括人乳头瘤病毒 (HPV)、爱泼斯坦-巴尔（Epstein–Barr）病毒、卡波西肉瘤相关疱疹病毒以及乙型和丙型肝炎病毒。此外，应激素可刺激感染致癌病毒的人类细胞中致癌基因的表达，并抑制白细胞中I型干扰素（IFNα和 IFNβ）的表达，从而损害抗病毒免疫。此外，学生的考试压力和/或交感神经系统（SNS）或HPA轴的激活与潜伏的致癌病毒的再激活有关；在宫颈发育不良的女性中，更高水平的感知压力与受损的 HPV 特异性 T 细胞反应有关；失去孩子则意味着母亲患HPV相关癌症的风险增高。
肿瘤发生：
在几项动物研究中，评估了压力对实际肿瘤发生的影响。研究人员发现反复的束缚压力、社会隔离和寒冷的环境温度会促进了致癌物诱导的肿瘤发生。在自发性癌症的转基因模型中，反复的束缚压力通过β2-AR 信号传导增加了胰腺肿瘤的发生，而去交感神经支配减少了前列腺癌模型中的肿瘤发生。因此，压力可能会加剧致癌物暴露的影响。
损害癌症治疗
在临床前和临床研究中都有报道，通过糖皮质激素和/或儿茶酚胺的调节，压力不利于辅助和新辅助癌症治疗，包括化疗、放疗和免疫治疗。例如，在体外和异种移植模型中，束缚压力、儿茶酚胺或糖皮质激素会损害人乳腺癌和卵巢癌细胞系的化疗效果。此外，在大肠癌、前列腺癌和黑色素瘤小鼠模型中，慢性束缚应激或给予去甲肾上腺素或肾上腺素会损害细胞毒性疗法或舒尼替尼的治疗。在胃癌和乳腺癌小鼠模型中，β-AR的激活也诱导了对HER2靶向治疗曲妥珠单抗的耐药性。通过糖皮质激素诱导树突状细胞中免疫抑制转录因子TSC22D3的表达，在肺癌、结直肠癌和纤维肉瘤小鼠模型中，环境干扰和急性束缚应激损害了化疗和免疫治疗，并导致抗肿瘤免疫受损。在前列腺癌和乳腺癌小鼠模型中，以及在乳腺癌肿瘤样本和许多人类癌细胞系中，使用合成糖皮质激素-地塞米松会诱导化疗和激素治疗抵抗。总之，大量的临床前研究表明，应激、去甲肾上腺素、肾上腺素和糖皮质激素可危及辅助治疗和新辅助治疗，尽管临床研究尚未充分解决这一重要问题。同样令人担忧的是，癌症患者普遍使用合成糖皮质激素（包括地塞米松）。这些药物通常用于减少化疗引起的呕吐（恶心和呕吐），加强淋巴癌的化疗，对抗免疫治疗的炎症反应或自身免疫反应。在可能表达或不表达GRs的实体恶性肿瘤中使用合成糖皮质激素可能会危及辅助治疗并促进癌症进展。事实上，在非小细胞肺癌患者中，使用合成糖皮质激素预测对免疫检查点抑制剂（包括抗PDL1免疫治疗）的反应降低，并降低DFS和总生存率。
尽管压力促进癌症发生的证据并不一致，但强有力的证据表明压力可以通过调节癌症的大多数特征来促进癌症进展。研究者认为心理干预有可能解决患者独特的压力来源，可以在没有药物副作用的情况下发挥持久的治疗后效果，并且对有药物治疗禁忌症的患者是可行的。基于目前对癌症生物学、压力以及它们在癌症连续性关键时间范围内复杂相互作用的理解，可以假设压力干预措施可以减少癌症复发和死亡率，尤其是在接受治愈性肿瘤手术的患者中。为了促进这种有益效果，研究者们还建议在影响癌症进展的关键时期，尤其是围手术期和辅助治疗期间，应测试压力管理干预措施，并与其他时间段进行比较；辅以药理学方法来克服医疗程序不可避免地引发的压力和炎症反应，包括个性化模块以适应患者的独特特征和需求，关注具有较高压力症状表现的患者。这样的研究应该类似于测试新的药物疗法，并且可能需要非营利资助组织进行优先排序。
作者介绍
Ben-Eliyahu，教授，世界公认的癌症患者围手术期治疗和心理神经免疫学 (PNI) 的领导者。他拥有多元化的背景和经验，专注于压力、炎症反应和生理创伤的影响、对免疫和癌症转移进展的影响。他最近的工作产生了几种预防术后转移性疾病的临床方法，目前正在由他的团队和世界各地的其他团队进行临床测试。他实验室正在进行的研究项目包括：减少术后癌症转移的临床试验，以及转化医学研究。
参考文献
Eckerling, A., Ricon-Becker, I., Sorski, L. etal. Stress and cancer: mechanisms, significance and futuredirections. Nat Rev Cancer (2021).
