作者：降晓冉
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【嵌牛导读】本文通过依赖经典QSAR描述符的机器学习方法，将具有蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）抑制剂的数据集与FDA药物数据库和ZINC数据库的子集进行比较，得到一个包含三个描述符（SHP2、nRCOOR、Mor11m）的决策树，通过相关程序验证，表明它不是偶然相关的结果，而是具有预测潜在PPI抑制剂价值的。
【嵌牛鼻子】机器学习、蛋白、抑制剂
【嵌牛提问】 如何用机器学习的方法预测蛋白- 蛋白相互作用抑制剂？
【嵌牛正文】
导语
蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）与许多生物效应有关，所以特异性干扰蛋白质-蛋白质识别过程的小分子在将来的药物开发中将变得越来越重要。
本文通过依赖经典QSAR描述符的机器学习方法，将具有蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）抑制剂的数据集与FDA药物数据库和ZINC数据库的子集进行比较，得到一个包含三个描述符（SHP2、nRCOOR、Mor11m）的决策树，通过相关程序验证，表明它不是偶然相关的结果，而是具有预测潜在PPI抑制剂价值的。此项工作创新性地定义PPI抑制剂识别规则，有利于PPI抑制剂设计及虚拟化合物数据库的评估和预筛。
研究过程
1.建立PPI抑制剂数据库
化合物分子量大于400g/mol，化合物结构高度多样性，选取FDA批准的药物数据库为参考的来源。
2.描述符的筛选
由DRAGON 5计算，得到1664个描述符。如constitutional, molecular profile, functional group count等。
通过从描述符集合中去除与相关系数高于0.9的描述符以及恒定描述符和近似恒定描述符。最后，筛选为637个描述符。
3.初始决策树建立与修剪决策树
决策树通过数据挖掘软件包WEKA产生。初始决策树使用了8个描述符，且具有非常高的正确率，对训练集化合物进行了近乎完美的分类，但是，真阳率在交叉验证运行中低得多，说明初始决策树过度配置，并且没有足够的预测能力。为此，将树的大小进行修剪，限制为最相关的三个描述符（SHP2、nRCOOR、Mor11m）：SHP2是决策树顶部最相关的描述符，与分子性质如形状，大小和延伸有关；nRCOOR表示分子中酯官能团的数量，此描述符分支点用于排除酯官能团，酯官能团通常不被认为是类药样的；Mor11m表示分子三维结构。
通过修剪得到的决策树在训练集的分类方面表现得稍差一些，但是交叉验证真阳率高，其预测能力也高得多。
4.决策树的验证
A.Y-Scrambling
以随机的方式把25个 PPI抑制剂的分类标签重新分配到数据集上，再尝试用混杂的活性数据构建决策树。如果分类规则是基于机会相关性的，那么产生的随机数据集应是此模型与基于真实数据的模型相似的。
但置换测试的结果显示，在所有情况下所获得的模型都没有任何有用的预测能力，且这些模型无法可靠地识别数据集中的真阳性。
B.交叉验证
交叉验证程序从训练集中消除一个或多个数据集（实例），从剩余的实例中推导出一个定量模型，并预测一个或多个未包括在模型推导中的实例的PPI类。
C.用ZINC子集进行测试
从ZINC7 2007版数据库中提取了1130个分子，以获得与25个PPI抑制剂类似的分子量分布的化合物集合。结果显示有185种化合物被预测为潜在的PPI抑制剂，远大于训练数据集，且“假阳性”的数量很高，表明ZINC数据库比FDA批准的药物数据库包含更多其化学性质和分子形状与已知的PPI抑制剂类似的化合物。
把ZINC子集限于分子量为400至600g / mol的化合物时，“假阳性”的数目减少，表明，所提出的模型对于分子量较小的化合物效果稍好。
总结
本文利用低维QSAR描述符建立决策树来筛选PPI抑制剂，并通过建模技术进一步修剪决策树得到真阳率更高的PPI抑制剂。通过单个描述符可以实现10倍富集的事实清楚地表明，可以基于经典的，低维的QSAR描述符进行有效的虚拟筛选或预选潜在PPI抑制剂。生成的子集可以进一步通过更为复杂的建模技术继续剔除部分假阴性、假阳性药物，且从验证实验的结果显示，得到的决策树并非偶然相关。因此，文中建立的PPI抑制剂识别规则对预选潜在PPI抑制剂有重要意义。
参考文献：
Neugebauer,A.Hartmann,R.W.;Klein,C.D.Prediction of Protein-Protein Interaction Inhibitors by Chemoinformatics and Machine Learning Methods.J.Med.Chem.2007,50,4665-4668.
