在癌症治疗的攻坚战中，科学家们不断寻找精准而安全的靶点。近期，美国科研团队开发出一款令人振奋的新药——BBO-10203，它像一把精准的“分子钥匙”，靶向癌细胞的核心信号通路，不仅能有效抑制肿瘤生长，还避免了以往治疗中常见的副作用——高血糖。这项突破性成果已发表于2025年6月的《科学》杂志。
癌细胞的“命门”
许多癌症的生长和扩散都离不开一种叫做“PI3Kα（磷脂酰肌醇3-激酶α）”的蛋白。它是细胞内一条重要的信号通路，调节着细胞的生长、分化、存活和迁移。PI3Kα的活性异常，尤其是基因突变（如PIK3CA突变），在子宫内膜癌、乳腺癌、膀胱癌等多种肿瘤中非常常见。简单来说，很多肿瘤都像是在借用PI3Kα的“东风”疯狂生长。
而在癌症发展的过程中，另一类著名的癌基因——RAS蛋白家族（如KRAS、NRAS、HRAS）也参与其中。RAS蛋白能直接激活PI3Kα，二者的结合就像按下了癌细胞生长的“油门”。科学家们早已知道，若能阻断RAS和PI3Kα的结合，或许能有效“熄火”癌细胞。
精准切断癌细胞的“联络通道”
过去，已有一些抑制PI3Kα活性的药物被开发出来，如阿培利司（alpelisib），但遗憾的是，这类药物往往不仅抑制癌细胞里的异常PI3Kα，也影响了正常细胞的PI3Kα功能。因为PI3Kα在调节血糖代谢中也有作用，服用这类药物的患者常出现高血糖，甚至需要注射胰岛素控制血糖。
而BBO-10203的神奇之处在于，它并不直接关闭PI3Kα的全部功能，而是精准地阻断了RAS蛋白与PI3Kα的结合。科学家在蛋白质结构分析中发现，PI3Kα的RAS结合区域有一个独特的位点（C242位点），BBO-10203可以通过共价方式牢牢锁定这个位置，像是用一颗“分子螺丝”卡住了PI3Kα与RAS的接口，让癌细胞失去了这一重要的信号来源。
更令人欣喜的是，BBO-10203专一性极高，对PI3Kα的其他亚型（β、δ、γ）几乎没有影响，因此不容易干扰正常血糖调节。这意味着，患者在接受这种靶向治疗时，基本不会出现高血糖等代谢副作用。
多种肿瘤模型中表现优异
在动物实验和细胞实验中，BBO-10203显示出强大的抗肿瘤活性。它不仅对存在KRAS或PIK3CA突变的肿瘤有效，对于HER2基因扩增的乳腺癌、食管癌等类型的癌症也有明显的抑制作用。尤其在HER2扩增的肿瘤模型中，BBO-10203几乎可以完全抑制AKT磷酸化信号，显示其强力的下游阻断效果。
研究团队还发现，BBO-10203与多种现有的靶向药物联用时，能产生更好的效果。例如：
- 与HER2抗体曲妥珠单抗（trastuzumab）联合，可有效克服HER2阳性乳腺癌的耐药；
- 与雌激素受体拮抗剂、CDK4/6抑制剂、KRAS-G12C抑制剂联合，在多种癌症模型中均能产生协同杀伤效应；
- 对于部分以往对KRAS靶向药物反应不佳的患者（如合并KEAP1、STK11突变者），联合用药也取得了可观的肿瘤缩小效果。
不再“因治生病”
在癌症精准治疗时代，真正的挑战是不仅杀死癌细胞，还要尽量避免“因治生病”的代价。BBO-10203提供了这样一种精准而温和的策略：专门切断肿瘤异常的信号通道，而不干扰正常细胞赖以维持生命的生理网络。它让我们看到，即使癌症信号网络错综复杂，依然有可能找到既高效又低副作用的“精准开关”，让治疗回归本质——治病，而不带来新的伤害。
参考文献：
Simanshu D K, Xu R, Stice J P, et al. BBO-10203 inhibits tumor growth without inducing hyperglycemia by blocking RAS-PI3Kα interaction[J]. Science, 2025: eadq2004.
