Nature Genetics | DNA变异和甲基化之间的关系
原创 风不止步 图灵基因 2022-01-24 07:03
收录于话题#前沿分子生物学机制
撰文：风不止步
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亮点：
研究为DNA甲基化的遗传调节提供新的见解，并揭示多种新的核调节网络。推进对支撑表型变异的生物途径的理解，并将为假设驱动的实验研究提供信息，以确定所涉及的具体分子机制。
2022年01月03日，柏林大学的Matthias Heinig 博士等人在《NATURE GENETICS》上发表了一篇“Genetic variation influencing DNA methylation provides insights into molecular mechanisms regulating genomic function”的文章，文章利用3,799名欧洲人和3,195名南亚人的血液样本确定DNA序列变异和DNA甲基化之间的关系。确定SNP-CpG关联（甲基化定量性状位点（meQTL）），包括467,915个反式操作的meQTL。meQTL富含功能相关的特征，包括共享染色质状态、高通量染色体构象相互作用，以及与基因表达、代谢变异和临床性状的关联。利用相互作用分析来确定群体和系别特异的meQTL，从而将脂肪酸代谢与免疫失调和哮喘联系起来。研究推进了对将遗传变异与人类表型联系起来的潜在途径的理解。
DNA的甲基化在决定基因组结构和功能方面起着关键作用，包括调节细胞分化和协调基因表达。DNA甲基化的紊乱与动脉粥样硬化、癌症、肥胖症、2型糖尿病和神经精神疾病以及其他复杂的多因素疾病的发展有牵连，并预测全因死亡率。因此，对影响DNA甲基化的机制的进一步了解，有望为决定基因组调节、分子表型和疾病发展的生物途径提供新的见解。
图1：全基因组关联和复制测试的结果汇总。
DNA甲基化受到基础遗传变异的强烈影响，包括顺式（同一染色体）和逆式（跨染色体）。影响反式DNA甲基化的遗传变异确定了在协调基因组功能和影响多种生物过程中发挥关键作用的核调节途径。目的是在以往工作的基础上，推进对调节性遗传变异与基因表达、分子相互作用、表型变异和疾病易感性之间的分子机制的理解。
图2：与转录因子结合位点重叠的反式CpG位点相关的哨兵SNPs的候选基因。
在外周血中发现了1120万个独特的SNP-CpG关联，包括467,915个反式操作的meQTL关联，这些关联包括1,847个基因位点和3,020个甲基化位点之间的配对关系。遗传基因位点和3,020个甲基化位点之间的配对关系。研究设计的主要优势包括使用严格的统计阈值和跨人群和组织的复制测试，以便能够识别高置信度的可推广的meQTL。形成meQTL对的SNPs和CpG位点都富含多种功能相关的特征，包括共享染色质状态、Hi-C相互作用、与顺式和反式基因表达的关联以及与多种代谢和临床特征的联系。反式作用基因位点的候选基因富含核转录因子及其相互作用的蛋白质。在共定位分析的支持下，分子相互作用数据确定多种核调控途径，将序列变异与DNA甲基化的干扰以及分子和表型变异联系起来。这包括UBASH3B（BMI）、NFKBIE（类风湿性关节炎）、MGA（血压）和COMMD7（白细胞计数）位点。作为原则性证明，使用ChIP-seq为ZNF333作为一个新的反式作用的基因组调节器提供实验性支持。最后，利用相互作用分析来确定具有生物相关性的群体和细胞系特异性meQTL效应。研究推进了对DNA序列变异和DNA甲基化之间关系的理解，从而对参与核调控的分子网络以及将遗传变异与人类表型联系起来的潜在途径提供了新的见解。
图3：调控网络和位点共定位分析。
图4：白细胞iQTL
为了超越对混合细胞群中世界性调控效应的调查，扩展分析以确定细胞系和群体的特定过程。白细胞亚群相互作用分析显示，meQTL在特定细胞类型中具有更强或更弱的影响。作者确定了数以千计的白细胞特异性iQTL，这些iQTL在分离的CD4+和CD8+T细胞中得到了高复制率的大力支持。作为白细胞iQTL一部分的SNPs与GWASs中的表型变异有丰富的关联，特别是血细胞性状、免疫性状和过敏。强调了FADS1基因中的iQTL SNP rs174548，它与CD8+T细胞中的甲基化显示出更大的相关性。FADS1在脂肪酸代谢中起着关键作用，该基因座的遗传变异是众所周知的花生四烯酸、二十烷烃和血脂水平浓度的决定因素。iQTL分析表明，FADS1的遗传变异对CD8+T细胞中FADS1的调节有特殊影响，可能有助于解释该基因座与炎症性疾病如哮喘的关系。CD8+T细胞有助于哮喘的发展，包括招募到肺部部位和分泌促炎症细胞因子IL-13和IL-4。哮喘患者的CD8+T细胞释放的细胞因子增加，而细胞因子的活性与哮喘的严重程度有关。因此，对meQTL数据的相互作用分析对影响白血球DNA甲基化的机制有了新的认识，这种方法在对具有混合细胞组成的组织样本的其他研究中识别细胞特定的DNA调控模式。
教授介绍
Matthias Heinig 博士
2015 年至今ICB HMGU 的组长遗传和表观遗传基因调控
2010-2015 柏林马克斯普朗克分子遗传学研究所计算分子生物学系博士后
2005-2006 法国 CNRG Evry 的 Vincent Schächter 小组的研究员
Matthias Heinig 在计算生物学领域进行研究。目的是开发和应用计算统计工具，以识别常见疾病的分子调控网络以及控制这些网络的群体水平 DNA 和多组学数据集的遗传和表观遗传机制。特别关注的是代谢和心血管疾病的分子特征，特别是糖尿病和心律失常，如心房或心室颤动。
Matthias Heinig 在慕尼黑路德维希马克西米利安大学、慕尼黑工业大学和柏林自由大学学习生物信息学。他在法国 Evry 的国家测序中心进行短暂的研究访问后，在柏林的am Max-Delbrück 中心和Max Planck分子遗传学研究所开始了他的博士研究，并于2010 年毕业。随后，Heinig 博士在Max Planck分子遗传学研究所担任博士后。自2015 年以来，他在 Helmholtz ZentrumMünchen 的计算生物学研究所领导一个独立的初级研究小组。
参考文献
Johann S. Hawe, RoryWilson et al.Genetic variation influencing DNA methylation provides insightsinto molecular mechanisms regulating genomic function(2022)
