文章来源于：【药渡Daily】公众号
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1月31日，第一三共公布了2022年第三季度及全年业绩。作为第一三共管线中最引人瞩目的产品——HER-2靶向ADC药物Enhertu（DS-8201），2022年销售额为1616亿日元（约合12.38亿美元），同比上涨超190%（2021年约合4.26亿美元），增长显著。
Enhertu业绩
与此同时，罗氏也发布了2022年财报，其HER2 ADC市场头牌药物Kadcyla（恩美曲妥珠单抗），2022年销售额为20.80亿瑞士法郎（约合21.80亿美元），作为首款获FDA批准用于实体瘤的ADC，Kadcyla仍然是全球销售额最高的ADC产品，但同比增长仅0.4%，相较于2021年16%的增长率，疲态渐显。
从乳腺癌到肺癌再到消化道肿瘤
Enhertu不断抬高天花板
Enhertu由第一三共和阿斯利康联合研发，于2019年获FDA批准用于HER2阳性乳腺癌的治疗。值得一提的是，Enhertu的DAR高达8（即每个抗体分子偶联8个细胞毒药物），这打破了DAR应控制在2-4的传统设计理念。
另外，在payload的选择上，Enhertu采用了DNA拓扑异构酶抑制剂DXd，DXd具有毒性较小，半衰期较短，不易在体内发生蓄积的优点，且活性是伊立替康的10倍。
Enhertu的结构
基于独特的设计理念，Enhertu一经上市就创造了诸多奇迹。目前，Enhertu获批的适应症已有HER2阳性乳腺癌二、三线治疗以及HER2低表达乳腺癌的治疗。尤其是其在HER2低表达乳腺癌中的应用，使Enhertu成为第一款用于HER2低表达乳腺癌的疗法，重新定义了乳腺癌亚型的分类标准及治疗方式。
另外，Enhertu还在努力向HER2阳性乳腺癌的一线疗法挺进。除此之外，早在2021年，Enhertu还获批HER2阳性胃癌或胃食管交界腺癌的二线治疗；2022年，FDA加速批准Enhertu用于HER2突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗，成为首个治疗NSCLC的HER2 ADC产品。
除了乳腺癌、胃癌、肺癌适应症，Enhertu还在探索治疗结直肠癌、胰腺癌、胆道癌的可能性。可以说，HER2 ADC的天花板一直在被Enhertu抬高。
面对Enhertu的正面压制
后来者该如何突围？
Enhertu有多成功，其他ADC产品的压力就有多大。作为首款HER2 ADC产品，Kadcyla于2013年获FDA批准上市，用于早期和转移性HER2阳性乳腺癌的二线治疗，同时把HER2阳性乳腺癌的治疗推向一个新台阶。Kadcyla上市后，在HER2乳腺癌领域一直占据相当大的市场份额。2018年，Kadcyla的销售额突破10亿美金，为全球最畅销的ADC药物。2021年全球ADC市场规模超过52亿美元，其中Kadcyla独占半壁江山，销售额达到21.70亿美元。
Kadcyla 100mg规格
然而随着Enhertu在HER2阳性乳腺癌领域全线进军，Kadcyla赖以生存的领地开始受到最严重威胁。尤其是头对头DESTINY-Breast03临床试验中，Enhertu碾压式的疗效很快让其取代Kadcyla，成为HER-2阳性乳腺癌二线疗法新标。
面对Enhertu的强势冲击，Kadcyla不得不选择降价迎战。2022年，罗氏曾两度降价，以高达56.7%的降幅水平来稳固在国内的市场。
Kadcyla尚且如此，那么国内一众HER2 ADC后来者呢？
荣昌生物
差异化布局
从全球范围来看，目前大约有600余款临床活跃和上市的ADC药物， 其中HER2 ADC占比最高，仅仅中国境内，进入临床试验或者上市阶段的HER2 ADC产品就达到了25款。除了Enhertu和Kadcyla获批上市外，2021年，荣昌生物的RC48（维迪西妥单抗）在中国获批上市，用于治疗至少接受过2种系统化疗的HER2过表达局部晚期或转移性胃癌患者。
RC48的抗体部分使用了其自主研发的全新HER2抗体—Disitamab（迪西妥单抗），Disitamab与同为HER2抗体的曲妥珠单抗有不同HER2表位，具有更高的亲和力。Disitamab的EC50比曲妥珠单抗低，安全性上可能更好。细胞毒性药物方面，荣昌生物使用了MMAE毒素，相比恩美曲妥珠单抗的Kadcyla，MMAE具有更高的膜通透性，毒素释放后，可穿透相邻细胞产生旁杀效应。
RC48的结构
在适应症布局上，荣昌生物在Enhertu尚未触及的领域发力。除了首推适应症胃癌以外，在后续适应症布局中，荣昌生物选择了尿路上皮癌，与Enhertu形成差异化的错位竞争。
正大天晴
氘代技术巧避Enhertu专利保护
TQB2102是正大天晴自研的一款HER2双抗ADC，靶向HER2两个非重叠表位ECD2及ECD4，也是正大天晴首个ADC药物，载荷采用氘代DXd。通过氘代设计，TQB2102绕过Enhertu的专利保护，同时在合成过程中也绕过了第一三共不可切割linker的专利保护。其新药临床申请目前已获得NMPA受理。
HER2 ECD2及ECD4结构
科伦药业
A166适应症布局超Enhertu
科伦药业的A166通过蛋白酶可裂解linker将新型毒素分子(Duo-5，一种微管蛋白抑制剂)定点偶联至曲妥珠单抗。在2022年ASCO年会上，A166用于经过多线治疗的HER2+乳腺癌患者的I期剂量扩展研究数据中，4.8mg/kg组客观缓解率（ORR）为73.9%，中位无进展生存期（mPFS）为12.3个月，不良反应可控。对比Enhertu，同适应症的ORR为60.3%，mPFS为19.4个月，A166初步数据上显示了不错的疗效。
另外值得一提的是，A166涉及的实体瘤适应症非常广泛，其布局的适应症多达30余种，其中包括头颈部肿瘤、口腔肿瘤、结直肠癌、肾细胞癌、腹膜恶性肿瘤等，而Enhertu布局的适应症目前有20多种。
东曜药业
TAA013已进入III期临床试验
TAA013是由东曜药业研发的一种含有曲妥珠单抗和美坦新衍生物（曲妥珠－MCC-DM1）的在研HER2 ADC药物。该药借助曲妥珠单抗的靶向性，与肿瘤细胞膜上的特异性抗原结合，诱发胞吞作用，使高活性细胞毒性药物DM1进入细胞，进而诱发细胞凋亡，用于治疗HER2阳性乳腺癌患者。
目前TAA013 III期临床研究正在进行中，这是一项多中心、随机、平行对照、开放标签研究，针对经曲妥珠单抗治疗失败的、不可切除的局部晚期或转移性HER2阳性乳腺癌患者，对比拉帕替尼联合卡培他滨的有效性和安全性，从而进一步验证TAA013的有效性和安全性。
恒瑞医药
Fast-follow Enhertu产品SHR-A1811
SHR-A1811是恒瑞医药自主研发的HER2 ADC产品，它可与HER2表达细胞的细胞膜表面相结合，然后内吞入细胞到达溶酶体释放小分子毒素，最终诱导肿瘤细胞凋亡，兼具了抗体的高度靶向性以及细胞毒药物对靶细胞的强大杀伤力，目前已进入III期临床阶段。
鉴于Enhertu横扫HER2 ADC的气势，也有玩家及时止损。如曾在HER2 ADC赛道领先的百奥泰，在其HER2 ADC药物BAT8001 III期临床失败后，百奥泰果断放弃该产品，转而迅速推出Enhertu的me-better药物BAT8010。
小结
HER2 ADC目前已成为国内ADC领域竞争较为激烈的领域之一，多家企业在通过不同方面的差异化进行布局和改进，不断寻求突破。Enhertu让行业看到了HER2 ADC更多的可能性。未来，布局HER2 ADC的相关企业一方面需要与时间赛跑，加速研发上市；另一方面需采取差异化路径，多适应症布局。国内一众后来者谁将更快地脱颖而出，我们拭目以待。
参考来源
第一三共2022财报、罗氏财报；
Zhang SW, Sun KX, Zheng RS, Zeng HM, Wang SM, Chen R, Wei WQ, He J.Cancer incidence and mortality in China, 2015[J].JNCC, 2020；
