EGFR基因突变肺癌患者使用第一代EGFR-TKI耐药后，比较幸运的是大约60%的患者出现T790M获得性耐药突变，可以使用第三代靶向药物奥希替尼（azd-9291），但是奥希替尼也会耐药。
由于azd-9291需要和EGFR基因797位的半胱基酸残基共价结合，才能发挥抗肿瘤的作用，如果EGFR的797位氨基酸因为某些偶然的突变，使得氨基酸不再是半胱氨基酸了，那么就产生了所谓的抗性，产生诸如C797S这个突变。
目前来说，当9291耐药后出现EGFR基因的敏感突变（19del或L858R）/T790M/C797S共存，且T790M/C797S处于同一染色体顺式结构时，没有任何药物可以有效控制这三重突变。曾经有研究表明，如果T790M和C797S在不同的染色体上，即反式构型可以使用一代和三代联合，遗憾的是，9291临床试验中发现，C797S大部分和T790是顺式的，只有一例是反式的。广大的病友们渴求能克服C797S突变的新药、新方法出现。
虽说道高一尺魔高一丈，癌细胞固然狡猾多变，然而孜孜不倦的科学家们又有新成果展现。昨天发表在著名学术杂志《Nature Communications》的文章指出：Brigatinib（AP26113）这个同时具备EGFR和ALK两个靶点的神药，如果和EGFR单抗联合使用，能克服C797S这个突变导致的第三代靶向药物azd-9291的耐药问题。
研究者通过计算机模型分析表明，AP26113这个药物特别适合EGFR三重突变蛋白的ATP结合口袋，通过与EGFR蛋白抗体如西妥昔单抗、帕尼单抗的联合使用，使得癌细胞表面和总的EGFR蛋白总量减少，增强了AP26113抗击癌细胞的效果，具体表现在AP26113的有效IC50值下降，EGFR三重突变的试验老鼠的生存期延长。癌度将和大家一起来解读这项研究的数据，有关对该药的思考，欢迎留言或下载癌度app进行交流。
现有EGFR的靶点药物对突变的抑制效率
我们现在来看一下目前已有的EGFR靶向药物，吉非替尼（易瑞沙）、厄洛替尼（特罗凯）、阿法替尼（2992）和奥希替尼（azd-9291），对EGFR基因的19外显子、L858R、T790M和C797S的抑制效率。
我们通过上图可以看出：
不管是19外显子的缺失突变，还是21外显子的L858R的敏感突变，这些使用一代和第二代的EGFR靶点药物都是效果不错（IC50数值很低）。
假如出现了T790M，则易瑞沙和阿法替尼就都不行了，只能指望azd-9291了（IC50数值很低，分别是6.7和5.8）。
如果是C797S和19del或者L858R的双重突变，则一代和二代靶向药物的抑制效果不错，但是三代的azd-9291又不行了（IC50数值非常高），这个是需要极为注意的。如果是三重突变，则目前的药物都不行，包含暂未上市的EGF-816，所以目前来说，对于EGFR基因的三重突变，目前是没有靶向药物的。
