刘邦虽然来到南郑，但他并不甘于受封汉王。只是由于考虑到自己势单力孤，当时才没有立即起来反对项羽，而到了南郑，情况发生了变化:一方面刘邦所率士卒不服水土，讴歌思念东归，他必须立即决断；另一方面，项羽分封不均，齐国田荣反叛，也为刘邦提供了东进的机会。由于诸将士思念故乡，逃亡的很多。治粟都尉(一个负责钱粮的小官)韩信也开小差了。萧何闻讯来不及报告汉王刘邦，便追韩信去了。韩信是淮阴(今江苏)人，出身贫寒。据说，他年轻时，在家乡淮阴有人当众侮辱他，说:“你要是不怕死，就用你的佩剑把我刺死，如果你怕死，那就从我的胯下爬过去。”韩信仔细打量了一下这个人，认为匹夫见辱，拔剑而起，这并不是真正的勇敢，就真的从其胯下爬了过去。项梁率兵北上路过淮阴时，韩信投奔了他。项梁死后，他归到项羽麾下，几次上书献策，项羽都没理睬。刘邦到汉中就任汉王，韩信投靠了刘邦，做了一名掌管钱粮的小官。不久他犯法当斩，俯身就刑，一抬头看见刘邦的部将滕公，便道:“汉王不是想得天下吗？为什么要杀壮士？”滕公见他出言豪壮，身体魁梧，觉得是条汉子，便救了他，向刘邦推荐，刘邦任命他为治粟都尉，未重用。
萧何与韩信几次长谈，十分器重他的才干，也曾向刘邦举荐过，也未引起刘邦的重视。韩信估计萧何已举荐过他，却仍不被重用，遂弃职逃去。
萧何追韩信去了。有人不明真相，奏告刘邦:“丞相也跑了！”刘邦慌得不知如何是好，好像失去了左右手似的。过了两天，萧何回来了，去见刘邦，刘邦又喜又怒地骂道:“你为什么也逃跑？”
“臣不敢逃跑，臣去追逃跑的人。”萧何说。
“你追何人去了？”刘邦问。萧何说:“追韩信。”刘邦又骂开了:“跑掉的将尉已经几十个了，你都没有去追，区区韩信，你倒去追了，一派胡言！”
“那些人都算不了什么。”萧何说，“至于韩信，可是难得的栋梁之才。大王如果只想当个汉中王，没有韩信倒也罢了；如果想拥有天下，没有韩信怕是不行。大王自己拿主意吧！”
“我当然想打出去，怎甘心呆在这里。“刘邦道。
大王若想出汉中，能重用韩信，韩信自会留下；如果不用他，他终究会离开的。”萧何说。
刘邦沉思了片刻，道:“我听丞相的，拜他为将军！”
“拜个将军留不住他。”萧何说。
“那就拜为大将军！”刘邦咬咬牙。
萧何见状，高兴地说:“好极了。”刘邦准备召韩信入见，拜为大将军。萧何说:“大王对臣下不大礼貌，今天召韩信来拜大将，就像召唤一个小孩子来一样。这样随便，是留不住韩信的。大王若决定拜他为大将，就选个吉日，斋戒一番，设个坛场。隆重地拜授，才像个样子。”刘邦依言而行。
拜韩信为大将军后，刘邦问计于韩信。韩信答道:“项羽背弃原约，而改封大王于南郑，这是对大王不公的，降级使用。大王所属将士都是山东的人，日夜希望打回老家去，如果能及时用其锐气，定能制胜，如果等到天下已经安定，民众都各安其所，就没有士气可用了。当务之急就是引兵向东。”同时还全面陈述了项羽可取与三秦可并的计策。汉王刘邦也是这么想的，英雄所见略同，刘邦大喜。
汉王元年(公元前206年)五月，刘邦以萧何为丞相，留守关中，自己与韩信将兵暗渡陈仓(今陕西宝鸡东)，袭击项羽分封在关中的三个秦王，揭开了“楚汉战争”的序幕。刘邦首先向项羽分封抵挡他的雍王章邯进攻。章邯率兵迎击，两战皆败，被刘邦困在废丘(今陕西兴平东南，当时为雍国都)。汉王刘邦于是打下雍地。向东咸阳进发，带兵围雍王于废丘。派遣诸将攻城略地，扩充地盘。在汉军的强大攻势下，塞王司马欣、翟王董翳都被迫向刘邦投降。刘邦很快占领了整个关中。楚汉战争正是爆发。
田荣起兵反叛后，自立为齐王。他先任彭越为将军，帅兵万余在梁叛楚，然后支持陈余在赵地起兵反判，完全打乱了项羽分封在东方的统治秩序。而这时刘邦又在西方还定三秦。这就更使项羽手忙脚乱了。 项羽大怒，立郑昌为韩王以据刘邦，命将军萧县(今安徽宿州)县令萧公角进攻彭越，被彭越打败。项羽自己则率军攻打齐、赵。其间张良在韩地巡略，送信给项羽说:“汉王想得到关中，能践行先入关的为王之约，他就会停止进兵，不敢继续东进。”项羽因此就暂时没有西顾之意，而北击齐王田荣。
汉王元年(公元前206年)九月，汉王派遣薛欧、王吸出武关，会合据守南阳的王陵之兵，从南阳去沛地迎接太公、吕后。项羽闻讯，就派兵在阳夏(今河南太康)堵截，王陵等无法前进。
汉王二年(公元前205年)十一月，正当项羽与齐、赵激战时，刘邦率兵出关，向中原进军。汉军声势浩大，河南王申阳主动投降，刘邦置其地为河南郡。郑昌顽抗，被韩信击破，也被迫投降。刘邦回到关中迁都栎阳(今陕西栎阳，在西安市阎良区)。瓦解敌方和巩固后方，刘邦下令，若敌方将领率万人以一郡降，封为万户侯，开放秦朝原来的苑囿园池，让民众耕种。
