1. 胚系突变

胚系突变（Germline Mutation）是指在人的胚胎发育期已经携带的变异（几乎全部遗传自父母），存在于生殖细胞内具有遗传性，构成人与人的遗传多样性。 人体的所有细胞均应带有一致的胚系突变；但并非所有胚系突变具有致病性

特点： 先天性，遗传

2. 体细胞突变

体细胞突变（Somatic Mutation）是指人体某些组织或者器官后天性地发生了体细胞变异，虽然它不会遗传给后代个体，却可以通过细胞分裂，遗传给子代细胞。 体细胞突变对肿瘤的发生发展有关键性的作用 ，并且它也是制定肿瘤癌症靶向治疗措施的关键所在。

特点：后天性，不遗传

3. 肿瘤突变负荷

肿瘤突变负荷（tumor mutation burden，TMB ）： 癌症样本全基因组中除去胚系DNA变异后每百万碱基体细胞突变数目。用来反映肿瘤细胞中总的基因突变程度的一个指标。TMB水平高的肿瘤，代表其肿瘤细胞中基因突变水平高，也反映细胞中可以被免疫系统识别的肿瘤新抗原可能更多。 可以依据次预测IO 免疫治疗的效果。

TMB 与PD-L1关系：TMB高的，PD-L1不一定低。可以考虑同时检测两者

4. 微卫星

微卫星（microsatellite，MS）又称为短串联重复序列（short tandem repeats，STR），是基因组中以少数几个核苷酸（2-4个）为单位多次串联重复组成的较长（几十个）的核苷酸序列。最常见的有：双核苷酸重复，{（AC）/（TG）}n等。

分布：广泛分布于真核生物基因组中。

特点：PCR扩增，突变率高，共显性遗传，多态性。

根据重复结构不同分类

完全重复型（perfect）：单一序列单元无中断或颠倒。

不完全重复型（imperfect）：单一序列单元有中断或者颠倒。

混合型（compound）：介于两者之间。微卫星DNA重复序列两侧都有物种特异性的保守序列。

5. 微卫星不稳定性

微卫星不稳定性（Microsatellite Instability，MSI ）是指 DNA复制过程中，错配修复机制（DNA mismatch repair ，MMR）失灵，导致重复片段增加或者减少以致无法被机体修复，引起微卫星体长度变化的现象。

正常机体可以识别检测错配合成的DNA，而肿瘤组织因突变等因素引起DNA修复蛋白出错，无法修复。

根据MSI出现频次分类

1. 微卫星稳定性（microsatellite stability，MSS ）：微卫星不发生突变。

2. 低频微卫星不稳定性（ low-frequency MSI，MSI-L）：患者微卫星突变发现率低。<40%

3. 高频微卫星不稳定性（High-frequency MSI，MSI-H）：与上述相反。>40%

临床价值：肿瘤预后预测，免疫治疗效果预测

6. 错配修复

错配修复（mismatch repair，MMR ），是在含有错配碱基的DNA分子中，使核苷酸序列恢复正常的修复方式。当MMR基因发生胚系突变或者发生甲基化将引起MMR功能降低，导致DNA序列碱基错配、缺失或插入不能得到修复。

MMR过程涉及到的MMR protein：MutS（MSH2、3、6等）以及MutL（MLH1、3、PMS1、2），MMR主导蛋白：MLH1、2、6、PMS2。其中MLH1蛋白编码基因启动子区域收到甲基化调控，发生甲基化时会引起蛋白缺失。

根据MMR主导蛋白表达情况划分为：错配修复基因缺陷（dMMR）：4种蛋白有一种或以上表达缺失；错配修复基因完整（pMMR）：四种蛋白均表达

7. MMR与MSI-H的关系

1. dMMR，MSS。发生dMMR时，MSI可以为稳定态，原因：有的突变无伤大雅，不影响主要功能蛋白。

2. dMMR，MSI-H。但是当主要蛋白编码基因发生变异时，错配修复功能受损，导致错误的MSI修复失败，发生MSI-H。

8. MMR与TMB的关系

当肿瘤细胞中存在MMR基因功能缺失时(dMMR)，标志着肿瘤细胞失去对DNA复制错误的修复能力，这时肿瘤细胞内将积累大量突变-->突变越来越多，肿瘤突变负荷（TMB）增加，进而产生了相关新抗原-->淋巴细胞受到调动，抑制肿瘤生长，形成肿瘤浸润淋巴细胞，免疫治疗效果就越好。