随着针对特定靶点治疗药物开发不断增多，如HER2、EGFR、ALK等，针对靶向药物伴随诊断试剂盒的开发也越来越受到重视。
为了验证伴随诊断试剂盒的安全性和有效性，需要开展临床试验进行验证。
今天，我们来一起讨论伴随诊断临床试验的设计。
一、 什么是伴随诊断？
伴随诊断（companion diagnostics，CDx）通常是一种体外诊断设备，它对于患者用药是必需的，可以为患者使用药物的安全性和有效性提供重要的信息，包括：确定最有可能从药物中受益的患者；确定该药物相关严重不良反应风险较大的患者；确定已经过充分研究具备安全性和有效性的人群亚组等。
例如，HER2伴随诊断试剂盒指导赫赛汀（曲妥珠单抗，trastuzumab）用药。
二、 伴随诊断开发的3种形式
（1）同步开发
在抗肿瘤药物的开发过程中，同步进行伴随诊断试剂的开发。
（2）桥接开发
抗肿瘤药物临床试验中采用临床试验分析方法（Clinical Trial Assay，以下简称“CTA”）进行病例的生物标志物分析，相应的伴随诊断试剂开发相对滞后。
基于CTA的设计，相关研发人员可以将其作为后续伴随诊断试剂开发的基础或作为后续该药物的候选伴随诊断试剂。
（3）伴随诊断试剂已上市
如抗肿瘤药物在开发过程中，针对其伴随诊断试剂的需求有已上市产品，在相关研究人员进行充分的验证和确认的基础上，可选择已上市产品作为该药物的伴随诊断试剂，参与药物的研发过程。
三、 开展临床研究前需要完成的前期研究工作
（1）伴随诊断主要原材料研究、生产工艺及反应体系研究、分析性能评估、能够满足临床验证的稳定性研究等已完成。
（2） 为了保证临床试验中伴随诊断试剂的质量，试剂申请人应在同步关键临床试验之前完成三批产品的检测报告。检测报告可以为自检报告、委托检测报告或注册检测报告。
（3） 临床阳性值
伴随诊断产品阳性判断值是临床治疗决策的界值。
例如，检测结果高于阳性判断值的受试者可参加临床试验并接受治疗，而检测结果低于阳性判断值的受试者不能参加临床试验。该值可以是检测限、定量限度或具有临床意义的阳性判断值。
四、 临床试验设计
1. 随机对照试验
1.1 富集人群的随机对照研究
在受试者入组时，依赖于伴随诊断试剂的检测结果，符合某一生物标志物状态的人群入组至临床试验中，针对此部分人群开展临床研究。
随机对照试验显示药物疗效能够满足临床要求，则伴随诊断试剂临床意义明确。
1.2 非富集人群的随机对照研究
不能确定该生物标志物与临床结果的相关性，通常应采用非标志物富集人群的临床试验。
该临床试验在进行病例入组时，不依赖伴随诊断试剂进行病例的筛选，对于某一适应症的人群全部入组。同时，在临床试验中采用伴随诊断试剂根据生物标志物的状态进行分层分析。
2. 单臂试验 (Single Arm Trial, SAT)
对于生物标志物阳性且无标准治疗或者罕见基因突变，且相关药物疗效已经明确的晚期肿瘤患者，只有新药单药显示出了突破性的客观缓解率（ORR）和持久的缓解持续时间（DOR），才可以考虑以SAT作为关键注册临床试验。
此时应选择独立评审委员会（IRC）评价的ORR作为主要研究终点并结合DOR、无进展生存期（PFS）和1年总生存期（OS）率等综合评价其临床获益。
另外，需参考已发布的《单臂试验支持上市的抗肿瘤药进入关键试验前临床方面沟通交流技术指导原则》，充分评估前期研究数据，并且与技术审评部门积极沟通交流。
3. 其他新型研究设计
3.1.篮式试验
是将带有相同靶基因的不同肿瘤病例放进一个临床试验中进行抗肿瘤药物的研究。
研究目的为某一个特定的靶向药物是否在所有或某些带有特定基因突变的肿瘤患者中有效。
3.2.伞式试验
是针对不同基因突变的同一肿瘤人群，将不同的靶点检测在同一时间里完成，然后根据不同的靶基因分配不同的精准靶药物。
其目的是针对不同的突变状态的肿瘤患者，最终产生靶向治疗确定的证据。
五、伴随诊断临床试验举例
在此，我们一起来看一下，首个PARP抑制剂 olaparib伴随诊断试剂盒 BRAC Analysis CDx的临床试验。
1. 这是一个单臂研究，共纳入317位在当地检测有BRCA突变的各类晚期肿瘤患者（乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌等）。
其中137位是具有可测量病灶并且经过3线以上治疗的卵巢癌患者。
在这137位患者中，有61位可以提供癌组织用于CDx检测。
61位中有59位CDx的检测结果与当地检测结果一致，用于CDx申报的桥接研究。
2. 经Olaparib治疗，137位卵巢癌患者的ORR位34%，59位CDx检测阳性患者ORR为41%，78位未经CDx检测患者（不能提供检测标本）的ORR为28%。
这些说明CDx检测阳性患者的治疗效果与当地检测阳性患者治疗效果相当。
3. 治疗过程中发生的不良事件与其他应用Olaparib治疗发生的临床研究，没有显著差异。
4. BRCA阳性患者Olaparib患者疗效ORR结果（41%）显著优于现有治疗手段，说明针对BRCA的CDx可以用作改善疗效的伴随诊断。
结语
伴随诊断临床试验的目的，是考察经伴随诊断筛选的患者，用药后的安全性和有效性，是否能够为患者带来临床获益。
伴随诊断临床试验，不需要像新药临床试验那样，要严格设置I、II、III期临床试验，而是需要根据药物和伴随诊断试剂盒的特性，进行设计和实施。
