发表期刊：Cancer Cell
影响因子：44.5
发表时间：2025年7月1日
研究疾病：滤泡性淋巴瘤（Follicular Lymphoma, FL）
样本类型：人正常淋巴结组织（MFLNs）、滤泡性淋巴瘤（FL）样本和福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）的滤泡性淋巴瘤样本。
样本数量：单细胞RNA测序（scRNA-seq）共33例，原位RNA检测（Xenium）共12例，多重数字空间分析（MDSP）共242例。
样本分组：正常的淋巴结组织组和滤泡性淋巴瘤组
应用技术：10X Genomics 3’scRNA-seq、10X Genomics 5’scRNA-seq、10X Genomics Xenium、Multiplex digital spatial profiling (MDSP)
研究背景
滤泡性淋巴瘤（FL）是一种常见的非霍奇金淋巴瘤，其特征是恶性滤泡结构的扩展和独特的T细胞免疫环境。尽管针对恶性B细胞的治疗方法不断进步，但仍有部分患者会出现早期复发，甚至导致生存期缩短。目前，现有的预后系统（如FL国际预后指数，FLIPI）并未被用于指导治疗策略的选择。近年来，研究发现肿瘤浸润性T细胞与FL患者早期复发频率呈强负相关，表明T细胞在FL中具有重要的抗肿瘤作用。然而，除了滤泡辅助性T细胞（TFH）外，滤泡性T细胞的异质性和功能在FL中尚未被充分探索。深入研究FL肿瘤微环境中的T细胞亚群生物学特性，对于开发基于T细胞微环境多样性的新型生物标志物和改进治疗策略具有重要意义。
研究思路
研究结论
本研究通过多组学分析揭示了滤泡性淋巴瘤（FL）中三种非滤泡辅助性T（TFH）细胞亚群的特征及临床意义。研究发现，与正常淋巴结组织相比，FL中滤泡调节性T（TFR）细胞、CD4滤泡细胞毒性T（TFC4）细胞和CD8滤泡细胞毒性T（TFC8）细胞的比例显著增加。这些细胞亚群在FL中展现出独特的基因表达特征和空间分布模式。TFR细胞高表达IL-10和TFH相关基因，TFC细胞亚群则表现出细胞毒性和干细胞样特征。它们在FL中可能通过形成独特的空间生态位来发挥抗肿瘤作用，TFR细胞倾向于与TFH细胞在恶性滤泡内相互作用，而TFC细胞亚群则位于滤泡边缘，与细胞毒性T细胞（Tct）相互作用。
此外，这些细胞亚群的比例如在FL中显著高于正常淋巴结组织，并且与其他癌症类型中的T细胞亚群存在表达差异，表明其在FL中具有独特的功能和生态位。在功能上，TFR细胞能够抑制TFH细胞的活性，进而间接抑制恶性B细胞的存活，而TFC细胞亚群则表现出显著的细胞毒性和细胞因子产生能力，能够直接杀伤恶性B细胞。
研究还发现，在IL-21和TGF-β1共同作用下，T细胞可以被诱导分化为非TFH滤泡T细胞亚群，这可能解释了这些细胞在FL中的扩增机制。从临床角度来看，非TFH滤泡T细胞亚群的比例与患者的无进展生存期显著相关，可作为独立于现有预后标志物的有力预后分层指标，为FL的精准医疗提供了新的视角和潜在的治疗靶点。
研究意义
该研究通过单细胞和空间分析揭示了滤泡性淋巴瘤（FL）中非TFH 滤泡性T细胞亚群的异质性和功能。研究结果强调了FL中以前未被认识的免疫机制，这些机制可能推进我们对淋巴瘤的理解，并改善患者管理。通过识别具有抗肿瘤功能的特定T细胞亚群，研究为开发新的治疗策略和预后标志物提供了重要的见解，可能对改善 FL 患者的预后具有重大意义。
百奥锐评
1. 功能验证的限制：由于缺乏能够精确反映特定细胞类型特征的表面标记，一些功能验证实验可能无法精确地针对目标细胞亚群进行，从而影响功能验证的准确性和深度；
2. 研究深度和范围的限制：尽管研究揭示了多种细胞亚群在FL中的作用，但由于研究重点和篇幅限制，未对所有相关的免疫调节机制进行深入探讨，如不同细胞亚群之间的复杂相互作用以及其他免疫细胞类型之间的协同或拮抗作用。
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.ccell.2025.06.013
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