临床试验-肿瘤:BOR确认时Query Data情况说明

有同事咨询BOR确认时,Query Data的相关问题。文章临床试验-肿瘤:从RECIST 1.1出发梳理肿瘤BOR的确认附录中有提及,这篇文章详细介绍一下Query Data的缘起说明。

文章第1节介绍RECIST 1.1 各类评估的内容,第2节介绍相邻时点疗效确认时,Query Data情况的细节。

1. RECIST 1.1 简述

实体瘤疗效评估,一言以蔽之,将肿瘤定量、定性的观察结果转化为对肿瘤疗效的定性评估。

实体瘤评估的具体过程是,在基线选定一定数量的靶病灶与非靶病灶,计算所有靶病灶的直径总和。在基线后的各时点,也会计算靶病灶的直径总和,并与基线相比较,研究人员评估该时点靶病灶的疗效;同时,研究人员也会定性评估非靶病灶的疗效,观察并记录是否有新病灶的出现。

结合基线后各时点的靶病灶、非靶病灶疗效以及是否出现新病灶,研究人员评估出受试者在该时点的总体疗效 (Time point response),综合所有时间点疗效进而评估出最佳总体疗效 (Best overall response, BOR)

1.1 靶病灶的评估

通过基线后各时点的靶病灶直径总和与基线直径总和的比较,可以确定靶病灶的客观疗效,即将所有靶病灶的定量数据转化为单一的、定性的疗效评估,评估结果如下:

  • 完全缓解(Complete Response, CR): 所有靶病灶消失。任何病理性淋巴结 (无论是否为靶病灶) 的短径必须缩短至 <10 mm。
  • 部分缓解(Partial Response, PR): 以基线直径总和作为参考值,靶病灶的直径总和至少减小30%。
  • 疾病进展(Progressive Disease, PD): 以研究中的直径总和的最小值作为参考值,靶病灶的直径总和至少增加20% (如果基线总和是研究中的最小值,则参考值为基线总和)。除了相对增加20%,总和增加的绝对值还必须至少是5毫米 (注意:出现一个或多个新病灶也被认为是疾病进展)。
  • 疾病稳定(Stable Disease, SD): (直径总和) 既没有减少得足够多,以达到PR;也没有增加得足够多,以达到PD (以研究中的直径总和的最小值作为参考值)。

1.2 非靶病灶的评估

在试验各个时点上,只需对非靶病灶进行定性评估,即使一些非靶病灶是可测量的。研究人员会综合所有非靶病灶的情况,给出非靶病灶的总体定性评估,评估结果如下:

  • 完全缓解(Complete Response, CR):
    所有非靶病灶消失,肿瘤标志物水平正常化。所有淋巴结的大小必须是非病理性的(短轴<10mm) 。
  • Non-CR/Non-PD: 一个或多个非靶病灶持续存在和/或肿瘤标志物水平维持在正常值上限以上。
  • 疾病进展(Progressive Disease, PD): 现有非靶病灶的明确进展(见下文评论)。(注意:一个或多个新病灶的出现也被认定为是进展)。

1.3 新病灶 (New lesions)

新的恶性病灶的出现意味着疾病进展 (PD),在基线后的各时点中,新病灶的出现都将会被记录。(参考RECIST 1.1,4.3.5节

1.4 时间点疗效

在基线后的每一个访视时间点,会结合靶病灶评估、非靶病灶评估以及是否出现新病灶,对肿瘤状态进行总体性评估。

当患者在基线有可测量病灶时(即有靶病灶),时间点总体疗效评估如下:

1.5 最佳总体疗效:所有时间点 (Best overall response: all time points)

一旦获取患者所有时间点疗效,就可以综合确定最佳总体疗效。直观地讲,最佳总体疗效就是所有时点中疗效最好的评估。评估的优先级为:CR > PR > SD > PD > NE。

不过,在疾病缓解作为主要终点的非随机试验中,需要确认PR和CR,以确保疾病缓解不是由测量误差造成的。

2. 相邻疗效确认时,Query Data的说明

原文提供了一张表格,用于描述相邻时间点疗效的确认(RECIST 1.1,4.4.3节)。这张表格比较简略,也有一些不足。表格默认两个相邻时间点疗效间隔是4周以上,并且也没有涵盖所有可能情况。

当T1时间点疗效为CR,T2时间点疗效为PR或SD时,需要进行Query Data。RECIST 1.1原文中,对于T1时点为CR、T2时点为PR的情况,有脚注进行说明。不仅是CR-PR情况,CR-SD情况也是需要解释说明。这里结合前面时间点疗效的判定,详细解释一下其缘由。

脚注a

  • 如果在第一个时间点确实达到了CR,那么在随后的时间点出现的任何病变,甚至是与基线相关的符合PR标准的病变,都将使该病变在那个时间点出现PD(由于病变已经在CR后再次出现)。
  • 最佳疗效取决于是否满足SD的最小时限。
  • 然而,当随后的扫描显示小病变可能仍然存在,并且实际上患者在第一个时间点是PR,而不是CR时,有时可能会声称“CR”。在这种情况下,应将原始CR更改为PR,最佳疗效是PR。

脚注a的理解需要结合RECIST原文中时间点疗效的判定:

CR-PR情况

如果T1时间点疗效为CR,那么只能是靶病灶评估为CR、非靶病灶评估为CR、没有新病灶的出现,即病灶全部消失。而T2时间点为PR,对应3种可能的情况。

  • 第一种情况,靶病灶评估为CR,非靶病灶评估为Non-CR/non-PD,无新病灶出现。但是,T1时点非靶病灶评估为CR,说明非靶病灶全部消失;T2时点非靶病灶评估为Non-CR/non-PD,即非靶病灶没有全部消失。于是,T2与T1相比,出现了新病灶。评估出现矛盾。
  • 第二种情况,靶病灶评估为CR,非靶病灶评估为Not evaluated,无新病灶出现。这种情况可能出现
  • 第三种情况,靶病灶评估为PR,非靶病灶评估为Non-PD or not all evaluated,无新病灶出现。同第一种情况,T1时点靶病灶评估为CR,说明靶病灶全部消失;T2时点靶病灶评估为PR,说明靶病灶没有全部消失。于是,T2与T1相比,出现了新病灶。评估出现矛盾。

CR-SD情况

如果T1时间点疗效为CR,那么只能是靶病灶评估为CR、非靶病灶评估为CR、没有新病灶的出现,即病灶全部消失。而T2时间点为SD,对应1种可能的情况。

  • 靶病灶评估为SD,非靶病灶为Non-PD or not all evaluated,无新病灶出现。T1时点被病灶评估为CR,T2时点靶病灶评估为SD,T2与T1相比,出现了新病灶。评估出现矛盾。

情况处理

以上就是通常CR-PR/SD出现后,需要Query Data的原因。评估出现矛盾后,原文提到Query Data的结果有两种,一种是将前一时点的CR更新为PR,另一种将后一时点PR/SD更新为PD,这都需要DM部门去确认更新。

但是,原文“遗漏”了一种情况,当CR-PR出现时,这里的时点疗效PR可能是,靶病灶评估为CR,非靶病灶评估为Not evaluated。这种情况如何疗效如何确认呢?

我们公司最新一版肿瘤指导文件,新增了对这种情况的说明,将其确认疗效规定为PR。也就是说,这种情况的疗效确认还需要参考靶病灶与非靶病灶的评估细节

不过,由于发生这种情况的概率极低,并且如果考虑评估细节,既有程序的更新也没那么简单。所以当前一并按Query Data处理,程序暂不更新,等这种情况实际发生后,再做考量。

总结

文章前半部分介绍RECIST 1.1 各类评估的内容,后半部分介绍相邻时点疗效确认时,Query Data情况的细节。

希望能够进一步帮助读者理解RECIST 1.1。

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