E.coli是革兰氏阴性菌，是1885年Dr.Theodor Escherich首次命名的。E.coli主要在动物肠道中存在，有一些自然存在大肠杆菌菌株对人类是致命的。
大肠杆菌毒素colibactin
除了常规的致泻性大肠埃希菌（目前世界公认的致泻性大肠埃希菌有5种，即致病性大肠埃希菌（EPEC），产肠毒素大肠埃希菌（ETEC），侵袭性大肠埃希菌（EIEC），肠出血性大肠埃希菌（EHEC），肠集聚性大肠埃希菌（EAggEC））携带的毒素基因导致人类或动物出现腹泻症状外，还有一种未知毒素colibactin。
大肠杆菌毒素colibactin与疾病的关联性
2006年，Nougayrède等人发现大肠杆菌IHE3034菌株可以产生一种结构未知的毒素，命名为colibactin。此化合物由一个长达54kb的生物合成基因簇（称为pks基因簇或clb基因簇，图1）负责合成。其核心功能是通过colibactin抑制其他微生物（如金黄色葡萄球菌），获得生态竞争优势。然而这种“武器”的副作用-宿主DNA损伤-可能意外推动癌症发生。它可以造成大肠上皮细胞DNA双螺旋交联和断裂、染色体畸变。含有clb基因簇的大肠杆菌（clb阳性大肠杆菌）不仅可以从人的肠道菌群中分离得到，也在败血症、新生儿脑膜炎、尿路感染等感染性疾病中发现。clb阳性大肠杆菌在大肠癌患者肠道中高频出现，还可以促进小鼠产生大肠癌。因此，colibactin与大肠癌的发生紧密相关，对人体健康有重大影响。
2020年，国际知名期刊《Nature》报道，欧洲科学家团队通过对类器官展开的全基因组测序首次明确，结直肠癌的一个特殊突变特征与细菌感染有关。这一特征能直接追溯到一种特定的pks+大肠杆菌菌株，而它在20%的健康人体内都存在。而在炎症性肠病和结肠癌患者中，这一比例就更高了，分布达到了40%和60%。
Pleguezuelos-Manzano C, Puschhof J, Huber A R, et al. Mutational signature in colorectal cancer caused by genotoxic pks+ E. coli[J]. Nature, 2020: 1-5.
Clb基因簇
分布：通过水平基因转移（细菌间基因交换）获得clb基因岛，主要属于B2进化群的大肠杆菌。除了在大肠杆菌外，肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae）、产气肠杆菌（Enterobacter aerogenes）、克氏柠檬酸杆菌（Citrobacter koseri）等菌种的一些菌株中也可以发现clb基因簇。
colibactin作用机制
与许多致癌物通常只损伤DNA双螺旋的一条链不同，这种毒素的破坏方式更为极端——它会在DNA的双链之间创建类似桥梁的连接，就像胶水一样将两条链粘合在一起。每次细胞试图复制其基因组时，都需要将两条链解开，而毒素导致的交联会成为复制的巨大障碍。这种永久性的损伤会阻止细胞正确读取或复制其DNA，最终导致可能引发癌症的遗传错误。
研究还发现，这种毒素的攻击并非随机，而是对富含腺嘌呤和胸腺嘧啶的DNA序列有着强烈的偏好，总是在特定的序列上形成交联。这种偏好恰好与在结直肠癌患者基因组中观察到的特定突变信号位置相对应。
利用核磁共振波谱技术，研究团队构建了colibactin-DNA交联损伤的结构模型。这一结构清晰地揭示了毒素“挑食”的真相。在富含腺嘌呤-胸腺嘧啶的DNA片段中，DNA双螺旋的一侧有一个带有强烈负电荷的狭窄“凹槽”。而colibactin拥有一个不稳定、带正电荷的核心区域，其中的特定基团恰好能嵌入“凹槽”并紧密结合，这种完美匹配实现了精准攻击。
colibactin损伤DNA、导致癌症相关突变的确切机制的文章
研究者指出，这项研究阐明了colibactin导致特定DNA突变的分子基础，为肠道菌群与癌症风险之间的直接关联提供了关键证据。值得注意的是，研究发现与colibactin相关的突变在年轻肿瘤患者中更为常见，这与肠道微生物组的大肠杆菌在生命早期富集相吻合，为理解早发性结直肠癌的环境风险因素提供了线索。
